En savoir plus
Ingrédients actifs
Rivaroxaban
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
1 comprimé: Rivaroxaban micronisé 15 mg Substances auxiliaires: cellulose microcristalline - 37,5 mg, croscarmellose sodique - 3 mg, hypromellose 5cP - 3 mg, lactose monohydraté - 25,4 mg, stéarate de magnésium - 600 μg, laurylsulfate de sodium - 500 μg. : colorant de fer oxyde rouge - 150 mcg, hypromellose 15cP - 1,5 mg, macrogol 3350 - 500 mcg, dioxyde de titane - 350 mcg.
Effet pharmacologique
Mécanisme d'actionRivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, dont la biodisponibilité est élevée lorsqu'il est pris par voie orale.L'activation du facteur X pour former le facteur X par la voie de coagulation interne et externe joue un rôle central dans la cascade de la coagulation. Le rivaroxaban a un effet dose-dépendant sur le temps de prothrombine et est bien corrélé aux concentrations plasmatiques (r = 0,98) si le kit Neoplastin est utilisé pour l’analyse. Lors de l'utilisation d'autres réactifs, les résultats seront différents. Le temps de prothrombine doit être mesuré en secondes, car la MHO est calibrée et certifiée uniquement pour les dérivés de la coumarine et ne peut pas être utilisée pour d'autres anticoagulants. Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise de la pilule (c'est-à-dire à son effet maximal) varient de 14 à 40 secondes chez les patients prenant 20 mg 1 fois / jour et de 10 à 50 secondes chez les patients présentant une insuffisance rénale de patients recevant du rivaroxaban pour le traitement et la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) récurrente et de la thromboembolie pulmonaire (5/95-centile pour la prothrombine 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c'est-à-dire à l'effet maximal) varient de 17 à 32 secondes chez les patients prenant 15 mg 2 fois / jour et de 15 à 30 secondes chez les patients prenant 20 mg 1 heure / jour.En outre, le rivaroxaban augmente l’APTT de manière dose-dépendante et le résultat du test HepTest; Cependant, ces paramètres ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. En outre, s’il existe une justification clinique à cela,La concentration en rivaroxaban peut être mesurée à l'aide d'un test quantitatif anti-facteur Xa calibré. Durant la période de traitement par Xarelto, les paramètres de coagulation du sang ne sont pas surveillés. Chez les hommes et les femmes de plus de 50 ans en bonne santé, l'intervalle QT n'a pas été modifié par le rivaroxaban.
Pharmacocinétique
Le rivaroxaban par aspiration est rapidement absorbé; Сmax est atteint 2 à 4 heures après la prise de la pilule. La biodisponibilité absolue du rivaroxaban après administration à une dose de 10 mg est élevée (80 à 100%). Lors de l'administration de rivaroxaban à raison de 10 mg avec des aliments, aucun changement de l'ASC et du Сmax n'a été observé. La pharmacocinétique du rivaroxaban est caractérisée par une variabilité individuelle modérée; la variabilité individuelle (coefficient de variation) varie de 30% à 40% .En prenant le médicament à une dose de 20 mg sur un estomac vide, une biodisponibilité de 66% a été observée, en raison d'un degré d'absorption réduit. Lors de la prise de Xarelto à une dose de 20 mg au cours d'un repas, une augmentation de l'ASC moyenne de 39% a été constatée par rapport au jeûne, montrant une absorption presque complète et une biodisponibilité élevée L'absorption du rivaroxaban dépend du lieu de libération dans le tractus gastro-intestinal. L'ASC et la Cmax ont diminué de 29% et 56%, respectivement, par rapport à la prise de la totalité du comprimé, lors de la libération de granulés de rivaroxaban dans l'intestin grêle ou le colon ascendant distal. L'administration de rivaroxaban dans le tractus gastro-intestinal en aval de l'estomac doit être évitée, car cela pourrait entraîner une diminution de l'absorption et, par conséquent, de l'exposition au médicament. dans l'eau, et également entré par un tube gastrique avec la réception ultérieure de la nourriture liquide, en comparaison avec la réception de la tablette entière. Les résultats ont montré un profil pharmacocinétique du rivaroxaban prédictible en fonction de la dose, alors que la biodisponibilité indiquée ci-dessus correspond à celle obtenue avec l'administration de rivaroxaban à des doses plus faibles. Vd est modéré, Vss est d’environ 50 litres Métabolisme Lors de l’ingestion, environ les 2/3 de la dose prescrite de rivaroxaban sont métabolisés et ensuite excrétés à parts égales avec l’urine et les selles.Le tiers restant est éliminé par excrétion rénale directe sans modification, principalement en raison de la sécrétion rénale active.Le rivaroxaban est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4, CYP2J2 ainsi que par des mécanismes indépendants du système cytochrome. Les principaux sites de biotransformation sont l'oxydation du groupe morpholine et l'hydrolyse des liaisons amides.Selon les données obtenues in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines porteuses P-gp (glycoprotéine P) et Vssr (protéine de résistance au cancer du sein), le seul composé actif Dans le plasma, on n'observe pas de métabolites circulants importants ou actifs dans le plasma. La libération de rivaroxaban, dont la clairance systémique est d'environ 10 l / h, peut être qualifiée de médicament. m substances à faible clairance Lorsque le rivaroxaban est retiré du plasma, le T1 / 2 final est de 5 à 9 heures chez les patients jeunes La pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières Les patients plus âgés présentent une concentration plasmatique de rivaroxaban plus élevée que chez les patients plus jeunes; L'ASC moyenne est environ 1,5 fois plus élevée que les valeurs correspondantes chez les patients jeunes, principalement en raison de la diminution apparente de la clairance totale et de la clairance rénale. Lorsque le rivaroxaban est retiré du plasma, le T1 / 2 final chez les patients âgés varie de 11 à 13 heures. Chez les hommes et les femmes, aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée. Un poids corporel trop petit ou trop élevé (moins de 50 kg et plus de 120 kg) n’affecte que légèrement rivaroxaban dans le plasma (la différence est inférieure à 25%) .Il n’existe aucune donnée sur la pharmacocinétique chez l’enfant. Différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique chez les patients de race caucasienne, négroïde et asiatique, ainsi qu’en Amérique latine tion, l'origine ethnique japonais ou chinois ne nablyudalis.Vliyanie insuffisance hépatique a été étudié sur la pharmacocinétique des patients rivaroxaban répartis en classes selon la classification de Child-Pugh (selon les procédures standard dans les études cliniques). La classification de Child-Pu permet d'évaluer le pronostic des maladies chroniques du foie, principalement la cirrhose.Chez les patients dont le traitement anticoagulant est prévu, la conséquence la plus importante d'une insuffisance hépatique est une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation sanguine dans le foie. Depuis Cet indicateur correspond à un seul des cinq critères cliniques / biochimiques constituant la classification de Child-Pugh, le risque de saignement n'étant pas clairement corrélé à cette classification. Le traitement de ces patients par des anticoagulants doit être résolu quelle que soit la classe de Child-Pugh. Le médicament Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie du foie avec coagulopathie, entraînant un risque significatif de saignement. Les patients atteints de cirrhose du foie avec une insuffisance hépatique légère La pharmacocinétique du rivaroxaban (Child-Pugh) n'était que légèrement différente des indicateurs correspondants dans le groupe de contrôle de sujets sains (en moyenne, elichenie rivaroxaban AUC 1,2 fois). Aucune différence significative n'a été constatée entre les groupes en matière de propriétés pharmacodynamiques: chez les patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC moyenne du rivaroxaban était significativement augmentée (2,3 fois) par rapport à celle des volontaires sains en raison d'une clairance réduite indiquant une maladie grave du foie. La suppression de l'activité du facteur Xa était plus prononcée (2,6 fois plus) que chez les volontaires sains. Le temps de prothrombine est également 2,1 fois supérieur à celui des volontaires sains. En utilisant la mesure du temps de prothrombine, une voie de coagulation externe est estimée, comprenant les facteurs de coagulation VII, X, V, II et I, qui sont synthétisés dans le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont plus sensibles au rivaroxaban, conséquence d'une relation plus étroite entre les effets pharmacodynamiques et les paramètres pharmacocinétiques, en particulier entre la concentration et le temps de prothrombine.Les données relatives aux patients présentant une insuffisance hépatique de grade C ne sont pas disponibles. une augmentation de l'exposition au rivaroxaban a été observée, inversement proportionnelle au degré de réduction de la fonction rénale, qui a évalué CK: chez les patients présentant une insuffisance rénale avec CK 80-50 ml / min, CK 49-30 ml / min et CK 29-15 ml / min, une augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban de 1,4, 1,5 et 1,6 fois supérieure ( AUC), respectivement, par rapport aux volontaires sains.L’augmentation correspondante des effets pharmacodynamiques était plus prononcée: chez les patients avec CK 80–50 ml / min, CK 49–30 ml / min et CK 29–15 ml / min, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa était augmentée de 1,5, 1,9 et 2 fois par rapport à volontaires sains; Le temps de prothrombine dû à l'action du facteur Xa a également augmenté de 1,3, 2,2 et 2,4 fois respectivement.Les données sur l'utilisation de Xarelto chez les patients atteints de CK 29–15 ml / min sont limitées, il convient donc de faire preuve de prudence lors de l'utilisation du médicament chez cette catégorie de patients. Les données sur l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant un QA inférieur à 15 ml / min ne sont pas disponibles. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser ce médicament chez cette catégorie de patients.
Des indications
- prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la thromboembolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire d'origine non valvulaire - traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire et prévention de la récurrence de la TVP et de l'embolie pulmonaire.
Contre-indications
- une hypersensibilité au rivaroxaban ou à l'un des composants auxiliaires du médicament; - des saignements actifs cliniquement significatifs (par exemple, saignements intracrâniens, saignements gastro-intestinaux); , la présence de tumeurs malignes à risque élevé de saignements, de lésions récentes du cerveau ou de la moelle épinière, une intervention chirurgicale au niveau du cerveau, de la moelle épinière ou des yeux, des lésions intracrâniennes à ovose, varices oesophagiennes diagnostiquées ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou pathologies vasculaires du cerveau ou de la moelle épinière; les dérivés de l'héparine (y compris le fondaparinux) et les anticoagulants oraux (y compris la warfarine, l'apixaban, le dabigatran), sauf en cas de substitution du rivaroxabanil par le néfracc héparine ionisée aux doses nécessaires pour assurer le fonctionnement du cathéter veineux central ou artériel - maladies du foie avec coagulopathie,risque de saignement cliniquement significatif, insuffisance rénale avec CQ inférieur à 15 ml / min (il n’existe aucune donnée clinique sur l’utilisation de rivaroxaban dans cette catégorie de patients); lactation (période d'allaitement); - enfants et adolescents de moins de 18 ans (l'efficacité et la sécurité d'emploi pour les patientes de ce groupe d'âge n'ont pas été établies); - déficit congénital en lactase, intolérance lactose, malabsorption du glucose et du galactose (due à la présence de lactose dans la composition) .Le médicament doit être utilisé avec prudence: - dans le traitement de patients présentant un risque accru de saignement (y compris une tendance congénitale ou acquise à des saignements, une hypertension grave non contrôlée, ulcère gastrique et ulcère duodénal dans la phase aiguë, ulcère gastrique et ulcère duodénal récents, rétinopathie vasculaire, bronchectasie ou hémorragie pulmonaire dans l’histoire); et les patients présentant une insuffisance rénale (CK 49-30 ml / min) recevant simultanément des préparations augmentant la concentration de rivaroxaban dans le plasma sanguin; Chez ces patients, le plasma sanguin peut augmenter de manière significative (1,6 fois en moyenne), ce qui entraîne un risque accru de saignement chez les patients recevant des médicaments agissant sur l’hémostase (par exemple, les AINS, les antiplaquettaires ou d’autres médicaments). antithrombotiques); - Xarelto n'est pas recommandé chez les patients recevant un traitement systémique par des antifongiques du groupe des azoles (par exemple, le kétoconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, le ritonavir). Ces médicaments sont de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme et de la glycoprotéine P du CYP3A4. En conséquence, ces médicaments peuvent augmenter la concentration plasmatique de rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (une moyenne de 2,6 fois), ce qui augmente le risque de saignement. Le fluconazole (un antifongique du groupe des azoles), un inhibiteur modéré du CYP3A4,effet moins prononcé sur l'exposition au rivaroxaban et peut être utilisé simultanément; patients présentant une insuffisance rénale avec CC 15-29 ml / min ou un risque accru d'hémorragie et patients recevant un traitement systémique concomitant par un antifongique du groupe azole ou des inhibiteurs de la protéase du VIH doivent être étroitement surveillés afin de détecter rapidement les complications hémorragiques.
Précautions de sécurité
Ne pas dépasser les doses recommandées.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
L’efficacité et la sécurité d’utilisation de Xarelto chez la femme enceinte n’ont pas été établies. Les données expérimentales chez l’animal ont montré une toxicité prononcée du rivaroxaban pour l’organisme maternel associé à l’effet pharmacologique du médicament (par exemple, des complications sous forme d’hémorragies) et conduisant à une le risque de saignement et la capacité de pénétrer dans la barrière placentaire, rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant la période de traitement par Xarelto. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Xarelto pour le traitement des femmes pendant l’allaitement. Les données obtenues lors d'études expérimentales chez l'animal montrent que le rivaroxaban est excrété dans le lait maternel. Xarelto ne peut être utilisé qu'après l'annulation de l'allaitement au sein.Des études ont montré que le rivaroxaban n'affectait pas la fertilité des rats mâles et femelles. La recherche sur l'effet du rivaroxaban sur la fertilité humaine n'a pas été conduite.
Posologie et administration
Le médicament est pris par voie orale au cours d'un repas.Si le patient n'est pas capable d'avaler la pilule en entier, la pilule de Xarelto peut être écrasée et mélangée à de l'eau ou à des aliments liquides, par exemple de la compote de pommes, juste avant la prise. Après avoir pris le comprimé Xarelto écrasé, à 15 mg ou à 20 mg, vous devez immédiatement prendre un repas. Le comprimé Xarelto écrasé peut être administré par une sonde gastrique. La position de la sonde dans le tractus gastro-intestinal doit encore être coordonnée avec le médecin avant de prendre le médicament Xarelto.Le comprimé écrasé doit être administré par une sonde gastrique dans une petite quantité d'eau, après quoi une petite quantité d'eau doit être introduite afin d'éliminer les restes de préparation des parois de la sonde. Après la prise de comprimés écrasés de Xarelto à 15 mg ou à 20 mg, il est nécessaire de prendre immédiatement une nutrition entérale. Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la thromboembolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire d'origine non valvulaire La posologie recommandée est de 20 mg 1 heure / jour. / min) la dose recommandée est de 15 mg 1 heure / jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 20 mg. Le traitement par Xarelto doit être considéré comme un traitement à long terme, jusqu'à ce que le bénéfice du traitement dépasse le risque de complications possibles. Si vous manquez la prochaine dose, vous devez immédiatement prendre Xarelto et continuer à le prendre régulièrement le lendemain, conformément au schéma thérapeutique recommandé. Ne doublez pas la dose prise pour compenser les patients oubliés plus tôt Traitement de la TVP et de l’embolie pulmonaire et prévention de la récurrence de la TVP et de la dose initiale TELARRECOMMENDED dans le traitement des prisons sur la TVP ou l’embolie pulmonaire est de 15 mg 2 fois / jour pendant les 3 premières semaines, suivie par le passage à une dose de 20 mg 1 fois / jour pour le traitement ultérieur et la prévention de la récurrence de la TVP et de l’embolie pulmonaire. La dose quotidienne maximale est de 30 mg au cours des 3 premières semaines de traitement et 20 mg avec traitement supplémentaire La durée du traitement est déterminée individuellement après avoir soigneusement pesé le rapport avantages / bénéfices du traitement et le risque de saignement. La durée minimale du traitement (au moins 3 mois) doit être fondée sur une évaluation des facteurs de risque réversibles (c.-à-d. Chirurgie antérieure, traumatisme, période d'immobilisation). La décision de prolonger le traitement plus longtemps est basée sur une évaluation des facteurs de risque persistants ou dans le cas d'une TVP idiopathique ou d'une embolie pulmonaire.Lorsque vous sautez une dose, il est important de respecter le schéma posologique prescrit. jour, le patient doit immédiatement prendre Xarelto pour obtenir une dose quotidienne de 30 mg. Ainsi, deux comprimés de 15 mg peuvent être pris en une étape.Le jour suivant, le patient doit continuer à prendre le médicament régulièrement conformément au schéma recommandé Si la dose suivante est oubliée avec un schéma posologique de 20 mg 1 fois / jour, le patient doit immédiatement prendre Xarelto et continuer le jour suivant à prendre le médicament régulièrement conformément au schéma recommandé. groupes de patients, aucune adaptation posologique en fonction de l'âge (plus de 65 ans), du sexe, du poids corporel ou de l'appartenance ethnique du patient (Xarelto) est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, coagulopathie provoquant un risque de saignement cliniquement significatif. Les patients atteints d'autres maladies du foie ne sont pas tenus de modifier la dose. Les données cliniques limitées disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh) indiquent une augmentation significative de l'activité pharmacologique du médicament. Les données cliniques ne sont pas disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Fibrillation auriculaire d'origine non valvulaire avec insuffisance rénale (CC 49-30 ml / min), la dose recommandée est de 15 mg 1 fois / jour. Lors du traitement de la TVP et de l'EP, et pour prévenir une récidive de la TVP et de l'EP, chez les patients présentant une insuffisance rénale (RC Aucune adaptation posologique n'est requise entre 49 et 30 ml / min) Les données cliniques limitées obtenues chez des patients présentant une insuffisance rénale (CK 29–15 ml / min) montrent une augmentation significative des concentrations de rivaroxaban chez ces patients. Pour le traitement de cette catégorie de patients, Xarelto doit être utilisé avec prudence. L’utilisation de Xarelto chez les patients présentant une CK inférieure à 15 ml / min n’est pas recommandée. Transfert des patients présentant des antagonistes de la vitamine K (AVC) vers Xarelto. ≤3.En cas de THV et d'EP, le traitement par AVK doit être interrompu et le traitement par Xarelto doit être initié avec une MHO ≤ 2,5. Lorsque les patients passent de AVK à Xarelto, après avoir pris Xarelto, les valeurs de MHO sont augmentées de manière erronée.Le MHO ne permet pas de déterminer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé à cette fin. Passage de Xarelto à des antagonistes de la vitamine K (AVK) Il est possible que l'effet anticoagulant soit insuffisant lors du passage de Xarelto à AVK. À cet égard, il est nécessaire de fournir un effet anticoagulant suffisant et continu pendant une transition similaire à l'aide d'anticoagulants alternatifs. Il convient de noter que Xarelto peut contribuer à l’amélioration de la santé au travail. Les patients qui passent de Xarelto à AVK doivent prendre simultanément AVK jusqu'à ce que le MHO atteigne ≥2. Au cours des deux premiers jours de la période de transition, une dose standard d'AVK doit être appliquée suivie d'une dose d'AVK déterminée en fonction de la taille de la MHO. Ainsi, lors de l'utilisation simultanée de Xarelto et d'AVK, le MHO doit être déterminé au plus tôt 24 heures après la dose précédente, mais avant la prochaine dose de Xarelto. Après l'arrêt du traitement par Xarelto, la valeur de MHO peut être déterminée de manière fiable 24 heures après la dernière dose. Passage des anticoagulants par voie parentérale à Xarelto chez les patients recevant des anticoagulants par voie parentérale, Xarelto doit être démarré 0 à 2 heures avant la prochaine administration parentérale du médicament héparine) ou au moment de la fin de l'administration parentérale continue du médicament (par exemple, lors de l'introduction de l'héparine non fractionnée). Anticoagulants oraux: Xarelto doit être interrompu et la première dose d'un anticoagulant administré par voie parentérale doit être administrée au moment où la prochaine dose de Xarelto doit être prise. Dans le cas d'une cardioversion sous contrôle de l'échocardiographie transoesophagienne (ESRP-KG) chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement anticoagulant, le traitement par Xarelto doit commencer au moins 4 heures avant la cardioversion.
Effets secondaires
L’innocuité de Xarelto a été évaluée dans le cadre de quatre études de phase III portant sur 6097 patients.a subi une chirurgie orthopédique majeure aux membres inférieurs (prothèse totale du genou ou de la hanche) et 3997 patients hospitalisés pour des raisons médicales et traités par Xarelto à une dose de 10 mg pendant 39 jours, ainsi que dans trois études de traitement de phase III du thromboembolisme veineux, dont 4556 patients ayant reçu Xarelto à raison de 15 mg 2 fois / jour par jour pendant 3 semaines, suivis d'une dose de 20 mg 1 fois / jour ou de 20 mg 1 fois / jour pendant 21 mois En outre, deux études de phase III incluant 7750 patients ont permis de recueillir des données sur l'innocuité du médicament chez les patients atteints de fibrillation auriculaire d'origine non valvulaire ayant reçu au moins une dose de Xarelto sur une période allant jusqu'à 41 mois, ainsi que 10 225 patients. avec ACS traité avec au moins une dose de Xarelto 2,5 mg (2 fois / jour) ou 5 mg (2 fois / jour) en plus du traitement par l'acide acétylsalicylique ou l'acide acétylsalicylique avec du clopidogrel ou de la ticlopidine, la durée du traitement peut atteindre 31 mois. En raison de son mécanisme d’action, l’utilisation de Xarelto peut être accompagnée d’un risque accru de saignements latents ou apparents sur les organes et les tissus, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Le risque de saignement peut augmenter chez les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée et / ou lorsqu'ils sont associés à des médicaments qui affectent l'hémostase. Les signes, les symptômes et la gravité (y compris la mort possible) varient en fonction de la localisation, de l'intensité ou de la durée du saignement et / ou de l'anémie. Les complications hémorragiques peuvent manifester une faiblesse, une pâleur, des vertiges, des maux de tête, un essoufflement, ainsi qu'une augmentation du volume d'un membre ou un choc, qui ne peut s'expliquer par aucune autre cause. Dans certains cas, des symptômes d'ischémie myocardique, tels que douleurs thoraciques et angines, sont apparus, ainsi que des complications secondaires connues après une hémorragie grave, telles que le syndrome des loges et l'insuffisance rénale due à une hypoperfusion. Par conséquent, la possibilité de saignement doit être prise en compte lors de l’évaluation de l’état de tout patient recevant des anticoagulants. Des données générales sur la fréquence des effets indésirables enregistrés pour Xarelto sont données ci-dessous.Dans les groupes divisés par la fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante, comme suit: souvent: de ≥ 1% à moins de 10% (de ≥ 1/100 à moins de 1/10); rarement: ≥ 0,1% à moins de 1% (de 1/1 000 à moins de 1/100); rarement: de 0,01% à moins de 0,1% (de 1/10 000 à moins de 1/1000); très rarement: moins de 0,01% (moins de 1/10 000). Tous les effets indésirables survenus au cours de la période de traitement chez les patients ayant participé à des essais cliniques de phase III. Du système hématopoïétique: souvent, anémie (y compris les paramètres de laboratoire appropriés); peu fréquemment, thrombocytémie (y compris augmentation du nombre de plaquettes) *. Du côté du système cardiovasculaire: souvent - réduction marquée de la pression artérielle, hématome; rarement - tachycardie. De l'organe de la vision: souvent - hémorragie oculaire (y compris hémorragie de la conjonctive). Du système digestif: souvent - gencives saignantes, saignements gastro-intestinaux (y compris des saignements rectaux), douleurs dans le tube digestif, dyspepsie, nausée, constipation *, diarrhée, vomissements *; rarement bouche sèche. Troubles du système et réactions au site d'injection: souvent - fièvre *, œdème périphérique, diminution de la force musculaire globale et du tonus (faiblesse, asthénie); rarement - détérioration du bien-être général (y compris malaise); rarement - œdème local *, provenant du foie: rarement - fonction hépatique anormale; rarement - jaunisse Résultats de recherche: souvent - augmentation de l'activité des transaminases hépatiques; rarement - augmentation de la concentration de bilirubine, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline *, augmentation de l'activité de la LDH *, augmentation de l'activité de la lipase *, augmentation de l'activité de l'amy