Yanumet Tabletten 50 mg + 500 mg N56
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Wirkstoffe
Metformin + Sitagliptin
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Pillen
Zusammensetzung
1 Tablette enthält: Wirkstoff: citagliptina Phosphat-Monohydrat 64,25 mg (entsprechend 50 mg sitagliptin freier Base) und Metforminhydrochlorid 1000 mg.Vspomogatelnye Stoffe: Mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Natriumstearylfumarat, Natriumlaurylsulfat, Wasser ochischennaya.Sostav Schalen: Opadry II Red 85 F15464 (Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol / Polyethylenglykol 3350, Talkum, Eisenoxidrot (E 172), Eisenoxidschwarz (E 172)).
Pharmakologische Wirkung
Metformin + Sitagliptin ist eine Kombination aus zwei Wirkstoffen (DV) mit einem komplementären (komplementären) Wirkmechanismus - Sitagliptin, einem DPP-4-Inhibitor, und Metformin, einem Mitglied der Biguanid-Klasse. Es wird zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt. Sitagliptin ist ein oral einzunehmender aktiver, hochselektiver Inhibitor von DPP-4, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes vorgesehen ist Pharmakologische Wirkungen der Wirkstoffklasse - DPP-4-Inhibitoren werden durch Inkretin-Aktivierung vermittelt. Durch die Hemmung von DPP-4 erhöht Sitagliptin die Konzentration von zwei bekannten aktiven Hormonen der Inkretinfamilie: GLP-1 und HIP. Inkretine sind Teil des physiologischen System der internen Regulierung des Glukose Homöostase. Bei normalen oder erhöhten Blutglukosekonzentrationen tragen GLP-1 und HIP zu einer Erhöhung der Insulinsynthese und -sekretion durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei. GLP-1 unterdrückt auch die Glucagonsekretion durch Pankreas-Alpha-Zellen, wodurch die Synthese von Glukose in der Leber reduziert wird. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich vom Wirkungsmechanismus von Sulfonylharnstoffderivaten, die die Insulinfreisetzung und bei niedrigen Blutzuckerkonzentrationen stimulieren, was mit der Entwicklung einer Sulfonyl-induzierten Hypoglykämie nicht nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, sondern auch bei gesunden Individuen einhergeht. Da Sitagliptin ein hochselektiver und wirksamer Inhibitor des Enzyms DPP-4 ist, hemmt Sitagliptin in therapeutischen Konzentrationen die Aktivität der verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9 nicht. Sitagliptin unterscheidet sich in chemischer Struktur und pharmakologischer Wirkung von Analoga von GLP-1, Insulin, Sulfonylharnstoffderivaten oder Meglitiniden.Biguanide, Peroxisom-aktivierte Proliferator-aktivierte Gamma-Rezeptor-Gamma-Rezeptoren (PPARγ), Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und Amylin-Analoga Seine pharmakologischen Wirkungsmechanismen unterscheiden sich von denen anderer Klassen von oralen hypoglykämischen Wirkstoffen: Methtformin reduziert die Glukosesynthese in der Leber, absorbiert Glukose im Darm und erhöht die Insulinsensitivität, indem es die periphere Aufnahme und die Glukoseverwertung verbessert. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffderivaten verursacht Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes oder gesunden Menschen (mit Ausnahme bestimmter Umstände, siehe „Verwendungsbeschränkungen“, Metformin) keine Hypoglykämie und verursacht keine Hyperinsulinämie. Während der Behandlung mit Metformin ändert sich die Insulinsekretion nicht, und die Nüchterninsulinkonzentration und die tägliche Plasmainsulinkonzentration können abnehmen.Die orale Verabreichung einer Einzeldosis Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt zu einer 24-stündigen Unterdrückung der Aktivität des DPP-4-Enzyms, was von zwei bis dreimal begleitet wird eine Erhöhung der Konzentration von zirkulierendem aktivem GLP-1 und HIP, eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Insulin und C-Peptid, eine Abnahme der Konzentration von Glucagon und die Plasmakonzentration von Nüchternglukose und Abnahme der Amplitude der glykämischen Fluktuationen nach Glukose- oder Nährstoffbelastung Die Einnahme von Sitagliptin mit einer Tagesdosis von 100 mg über einen Zeitraum von 4–6 Monaten verbesserte die Funktion von Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei Diabetes mellitus Typ 2 signifikant, wie die entsprechenden Änderungen in Markern wie HOMA zeigen— β (Bewertung der Homöostase im Modell-β), das Verhältnis von Proinsulin / Insulin, Bewertung der Reaktion von Betazellen des Pankreas gemäß der Gruppe von wiederholten Tests auf Nahrungsmitteltoleranz. Laut klinischen Daten aus Phase II und Phase III war die Wirksamkeit der glykämischen Kontrolle von Sitagliptin in der 50-mg-Dosierung 2-mal täglich vergleichbar mit der der 100-mg-Dosierung einmal täglich. Freiwillige untersuchten die Wirkung von Sitagliptin in Kombination mit Metformin oder nur Sitagliptin oder nur Metformin oder Placebo auf Änderungen der Plasmakonzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 und Glukose nach einer Mahlzeit .Die gewichtete durchschnittliche Konzentration an aktivem GLP-1 nach 4 Stunden nach einer Mahlzeit stieg nach Einnahme von Sitagliptin oder nur Metformin im Vergleich zu Placebo etwa 2-fach an. Die kombinierte Verwendung von Sitagliptin und Metformin führte zu einer Summation der Wirkung mit einer 4-fachen Erhöhung der Konzentration von aktivem GLP-1 im Vergleich zur Dynamik in der Placebo-Gruppe. Nur die Einnahme von Sitagliptin war von einer Erhöhung der Konzentration von nur GLP-1 aufgrund der Hemmung von DPP-4 begleitet Metformin wurde von einer symmetrischen Erhöhung der Konzentration von insgesamt und aktivem GLP-1 begleitet. Die gewonnenen Daten spiegeln die unterschiedlichen Mechanismen wider, die der Erhöhung der Konzentration an aktivem GLP-1 nach Einnahme dieser beiden Medikamente zugrunde liegen. Die Ergebnisse der Studie zeigten auch, dass Sitagliptin und nicht Metformin für eine Erhöhung der Konzentration von aktivem GLP-1 sorgten. In Studien an gesunden Freiwilligen führte Sitagliptin nicht zu einer Abnahme der Glukosekonzentration und bewirkte keine Hypoglykämie, was die Glukoseabhängigkeit der Insulinotropie und die Unterdrückung der Glucagonsynthese bestätigt ADV randomisierte placebokontrollierte Studie mit Patienten mit arterieller Hypertonie, die kombinierte Antihypertensiva erhielten (eine oder mehrere der Liste: ACE-Hemmer, ARA II, BPC, Betablocker, Diuretika) mit Sitagliptin, das von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen wird. In dieser Kategorie von Patienten zeigte Sitagliptin eine leichte blutdrucksenkende Wirkung: Bei einer Tagesdosis von 100 mg verringerte Sitagliptin die durchschnittliche tägliche ambulante SBP um 2 mm Hg. im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit normalem Blutdruck wurde kein blutdrucksenkender Effekt beobachtet Einfluss auf die Herzelektrophysiologie In einer randomisierten, placebokontrollierten Querschnittsstudie an gesunden Freiwilligen wurde Sitagliptin einmal in einer Dosis von 100 oder 800 mg (8-fachem Überschuss der empfohlenen Dosis) oder einem Placebo verabreicht. Nach Einnahme der empfohlenen therapeutischen Dosis wurde keine Wirkung des Arzneimittels auf die Dauer des QT-Intervalls sowohl zum Zeitpunkt seiner Plasma-Cmax als auch an anderen Kontrollpunkten während der gesamten Studie beobachtet.Nach Verabreichung von 800 mg betrug der maximale Anstieg der placebobereinigten durchschnittlichen Änderung der Dauer des QT-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert 3 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels 8 ms. Dieser Anstieg wurde als klinisch unbedeutend bewertet. Nach Verabreichung von 800 mg liegt der Wert der Plasma-Cmax von Sitagliptin etwa 11-fach über dem entsprechenden Wert nach Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 100 mg.
Pharmakokinetik
Die Ergebnisse der Studie zur Bioäquivalenz bei gesunden Freiwilligen zeigten, dass die kombinierten Tabletten (Metformin + Sitagliptin) 500/50 mg und 1000/50 mg bioäquivalent sind, um die entsprechenden Dosierungen von Sitagliptin und Metformin zu trennen. einer mittleren Dosis von Metformin (Metformin + Sitagliptin) 850/50 mg wurde ebenfalls Bioäquivalenz zugeordnet, vorausgesetzt, die Kombination von festen Dosen von Arzneimitteln in der Tablette. vanieSitagliptin. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die Aufnahme eines Sitagliptins zusammen mit einer fettreichen Nahrung hat keinen Einfluss auf die Kombinationspharmakokinetik. Die absolute Bioverfügbarkeit von Metformin bei einer Einnahme von 500 mg auf nüchternen Magen beträgt 50-60%. Die Ergebnisse von Studien zu einer Einzeldosis von Metformin in Dosen von 500 bis 1500 mg und von 850 bis 2550 mg deuten auf eine Verletzung der Dosisproportionalität mit einer Erhöhung der Dosis hin, die eher auf eine verminderte Absorption als auf eine beschleunigte Elimination zurückzuführen ist. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Rate und die Menge an absorbiertem Metformin, was sich in einer Abnahme der C max im Plasma um etwa 40%, einer Abnahme der AUC um etwa 25% und einer 35-minütigen Verzögerung beim Erreichen von C max nach einer Einzeldosis Metformin zusammen mit einer Mahlzeit von 850 mg zeigt verglichen mit den Werten der entsprechenden Parameter nach Einnahme einer ähnlichen Dosis des Medikaments auf leeren Magen. Die klinische Bedeutung der Reduzierung pharmakokinetischer Parameter ist nicht belegt. Die Verteilung von Sitagliptin. Der durchschnittliche Vss nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 100 mg Sitagliptin bei gesunden Freiwilligen beträgt etwa 198 Liter. Der Anteil der reversiblen Bindung an Plasmaproteine von Sitagliptin ist relativ gering (38%).Vd-Metformin nach einmaliger oraler Gabe bei einer durchschnittlichen Dosis von 850 mg (654 ± 358) l. Metformin ist nur sehr schwach an Plasmaproteine gebunden. Metformin ist teilweise und vorübergehend in roten Blutkörperchen verteilt. Bei Verwendung von Metformin in empfohlenen Dosierungen und Plasma-Css-Regimen (normalerweise <1 μg / ml) werden nach ca. 24–48 Stunden erreicht Die kontrollierten Studien haben gezeigt, dass die Cmax im Plasma nach Einnahme der Höchstdosen nicht mehr als 5 μg / ml betrug. Etwa 79% des Sitagliptins werden unverändert durch die Nieren ausgeschieden, die metabolische Umwandlung ist minimal: Nachdem 14C-markiertes Sitagliptin in den Körper eingeführt wurde, wurden etwa 16% der verabreichten Radioaktivität als Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Es wurden Spurenkonzentrationen von 6 Sitagliptin-Metaboliten nachgewiesen, die nicht zur Plasma-DPP-4-Inhibitoraktivität von Sitagliptin beitrugen. In In-vitro-Studien wurden Cytochrom-CYP3A4- und CYP2C8-System-Isoenzyme als Hauptbeteiligte am begrenzten Sitagliptin-Metabolismus identifiziert. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung von Metformin an gesunde Freiwillige wurde fast die gesamte verabreichte Dosis unverändert von den Nieren ausgeschieden. Es treten keine metabolischen Veränderungen in der Leber- und Gallenausscheidung auf. Ausscheidung von Sitagliptin. Nach der Einnahme von 14C-markiertem Sitagliptin durch gesunde Freiwillige wurde nahezu die gesamte verabreichte Radioaktivität innerhalb einer Woche aus dem Körper eliminiert, einschließlich 13% durch den Darm und 87% durch die Nieren. Das durchschnittliche T1 / 2 von Sitagliptin beträgt bei oraler Verabreichung mit 100 mg etwa 12,4 Stunden, die renale Clearance beträgt etwa 350 ml / min. Sitagliptin wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung durch den Mechanismus der aktiven tubulären Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist ein Substrat eines Transporters menschlicher organischer Anionen des dritten Typs (hOAT-3), das an der Eliminierung von Sitagliptin durch die Nieren beteiligt ist. Klinisch ist die Bedeutung der Beteiligung von hОАТ-3 am Transport von Sitagliptin nicht belegt. P-gp kann an der renalen Elimination von Sitagliptin (als Substrat) beteiligt sein, aber der P-gp-Inhibitor Cyclosporin verringert die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Die renale Clearance von Metformin übersteigt die Kreatinin-Clearance 3,5-fach, was die aktive renale Sekretion als Hauptausscheidungsweg anzeigt.Nach der Verabreichung von Metformin werden etwa 90% des absorbierten Arzneimittels während der ersten 24 Stunden mit einem Plasma-T1 / 2-Wert von etwa 6,2 Stunden von den Nieren ausgeschieden, wobei dieser Wert im Blut auf 17,6 Stunden ansteigt, was auf die mögliche Beteiligung roter Blutkörperchen als potentielles Verteilungsfach hindeutet.
Hinweise
Janumet ist als Zusatz zu Diät- und Bewegungsschemata angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-II-Diabetes zu verbessern, die während einer Monotherapie mit Metformin oder Sitagliptin oder nach erfolgloser Kombinationstherapie mit zwei Arzneimitteln keine ausreichende Kontrolle erzielt haben. Janumet wird in Kombination mit Sulfonylharnstoffderivaten (einer Kombination von drei Arzneimitteln) als Ergänzung zur Diät und zum Regime zur Verbesserung der Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes angegeben, die nach Behandlung mit zwei der folgenden drei Arzneimittel keine ausreichende Kontrolle erhalten haben: Metformin, Sitagliptin oder Derivate Sulfonylharnstoffe. Wird Janumet in Kombination mit PPAR-Agonisten gezeigt? (z. B. Thiazolidindione) als Ergänzung zu Diät- und Bewegungsschemata zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nach Behandlung mit zwei der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle erzielten: Metformin, Sitagliptin oder einen PPAR-2-Agonisten. Janumet ist für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (einer Kombination von drei Medikamenten) als Ergänzung zur Diät und zum Trainingsprogramm zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Insulin indiziert.
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels - akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können: Dehydratation, schwere Infektionen, Schock, - akute oder chronische Erkrankungen, die zu Gewebehypoxie wie Herzerkrankungen führen können. oder Atemstillstand, erlitt kürzlich einen Herzinfarkt - Myokard, Schock, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - Clearance, Leberfunktionsstörung; akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus; Stillen; Typ-I-Diabetes; akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose (mit oder ohne Koma); radiologische Studien (intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln).
Sicherheitsvorkehrungen
Kombination von Metformin + Sitagliptin-Pankreatitis Im Beobachtungszeitraum nach der Registrierung wurde bei Patienten unter Sitagliptin von der Entwicklung einer akuten Pankreatitis berichtet, einschließlich hämorrhagischer oder nekrotischer Reaktionen mit letalem und nicht-tödlichem Verlauf (siehe „Nebenwirkungen“). Bevölkerung mit unsicherer Größe ist es unmöglich, die Häufigkeit dieser Meldungen zuverlässig einzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Nutzungsdauer herzustellen Droge. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: hartnäckige starke Bauchschmerzen. Nach Absetzen von Sitagliptin verschwanden die klinischen Manifestationen der Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis muss die Einnahme einer Kombination aus Metformin + Sitagliptin und anderen potenziell gefährlichen Medikamenten abgebrochen werden Überwachung der Nierenfunktion Der überwiegende Weg zur Entfernung von Metformin und Sitagliptin ist die renale Ausscheidung. Das Risiko einer Metforminakkumulation und der Entwicklung einer Laktatazidose steigt proportional zum Grad der Nierenfunktionsstörung. Daher sollte die Kombination von Metformin + Sitagliptin nicht bei Patienten mit Serumkreatininspiegeln über dem Alter von VGN angewendet werden. Bei älteren Patienten sollte im Hinblick auf die altersbedingte Abnahme der Nierenfunktion angestrebt werden, bei der Mindestdosis der Kombination Metformin + Sitagliptin eine angemessene Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Ältere Patienten, vor allem über 80 Jahre alt, überwachen regelmäßig ihre Nierenfunktion. Vor Beginn der Behandlung mit einer Kombination aus Metformin + Sitagliptin und mindestens einmal im Jahr nach Beginn der Behandlung mit geeigneten Tests wird die normale Nierenfunktion bestätigt. Mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit, dass eine Nierenfunktionsstörung auftritt, wird die Nierenfunktion häufiger überwacht, und wenn diese entdeckt wird, wird die Kombination von Metformin + Sitagliptin abgebrochen. Die Entwicklung einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffderivaten oder Insulin. mit Insulin oder Sulfonylharnstoffderivaten (siehe „Nebenwirkungen“).Um das Risiko einer Sulfonyl-induzierten oder Insulin-induzierten Hypoglykämie zu verringern, sollte die Dosis eines Sulfonylharnstoffs oder Insulinderivats reduziert werden.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine angemessen kontrollierten Studien zur Kombination von Metformin + Sitagliptin oder seinen Bestandteilen bei schwangeren Frauen durchgeführt, daher liegen keine Daten zur Anwendungssicherheit bei schwangeren Frauen vor. Die Kombination von Metformin + Sitagliptin wurde ebenso wie andere orale hypoglykämische Arzneimittel nicht für die Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.Keine experimentellen Studien zur Kombination von Metformin + Sitagliptin zur Beurteilung der Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion wurden nicht durchgeführt . Nach Untersuchungen zu einzelnen Komponenten werden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in die Muttermilch von Ratten abgegeben. Es gibt keine Daten zur Sekretion von Sitagliptin in die Muttermilch. Daher sollte die Kombination von Metformin + Sitagliptin während der Stillzeit nicht verordnet werden.
Dosierung und Verabreichung
Das Dosierungsschema von Yanumet sollte auf der Grundlage der aktuellen Therapie, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit individuell ausgewählt werden, wobei die maximal empfohlene Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden darf. Das Medikament Janumet verschrieb in der Regel zweimal täglich zu den Mahlzeiten, wobei die Dosis schrittweise erhöht wurde, um die möglichen Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts (GIT), die für Metformin charakteristisch sind, zu minimieren. Die Anfangsdosis des Janumet-Arzneimittels hängt von der aktuellen Hypoglykämie-Therapie ab.
Nebenwirkungen
Im Bereich des Gastrointestinaltrakts: zu Beginn der Behandlung - Anorexie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Bauchschmerzen (während der Mahlzeiten reduziert); Metallischer Geschmack im Mund (3%) Von der Seite des Herz-Kreislaufsystems und des Blutes (Hämatopoese, Hämostase): in seltenen Fällen - megaloblastische Anämie (Folge einer Verletzung der Vitamin-B12-Absorption und Folsäure). Von der Metabolismusseite: Hypoglykämie; in seltenen Fällen - Laktatazidose (Schwäche, Schläfrigkeit, Hypotonie, widerstandsfähige Bradyarrhythmie, Atemwegsstörungen, Bauchschmerzen, Myalgie, Hypothermie). Von der Haut: Hautausschlag, Dermatitis.
Überdosis
Sitagliptin In klinischen Studien wurde eine Einzeldosis Sitagliptin von bis zu 800 mg im Allgemeinen von gesunden Probanden gut vertragen. In einer Studie von Sitagliptin wurden bei einer täglichen Dosis von 800 mg minimale Änderungen des QT-Intervalls festgestellt, die nicht als klinisch signifikant angesehen werden (siehe Pharmakodynamik, Wirkung auf die Herzelektrophysiologie). Eine Dosis von mehr als 800 mg / Tag wurde beim Menschen nicht untersucht. In klinischen Studien wurden bei wiederholter Anwendung von Sitagliptin (Phase I) bei einer Tagesdosis von bis zu 400 mg über 28 Tage keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Sitagliptin beobachtet Standardunterstützungsmassnahmen: Entfernung von nicht resorbiertem Sitagliptin aus dem Gastrointestinaltrakt, Überwachung der Vitalfunktionen, einschließlich EKG, und gegebenenfalls Benennung einer symptomatischen Therapie Sitagliptin ist schlecht dialysiert: gemäß In klinischen Studien wurden während der 3–4-stündigen Dialysesitzung nur 13,5% der Dosis eliminiert. Im Falle einer klinischen Notwendigkeit wird eine verlängerte Hämodialyse verschrieben. Zur Wirksamkeit der Peritonealdialyse liegen keine Daten vor: Metformin hatte Platz für Fälle von Metformin-Überdosierung, einschließlich der Verabreichung in Mengen von mehr als 50 g (50.000 mg). Hypoglykämie wurde in etwa 10% aller Fälle einer Überdosierung beobachtet, ein eindeutiger Zusammenhang mit einer Überdosierung von Metformin wurde jedoch nicht nachgewiesen. Die Entwicklung einer Laktatazidose wurde von etwa 32% aller Fälle einer Metformin-Überdosis begleitet (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“, Metformin). Notfall-Hämodialyse ist möglich (Metformin wird bei guter Hämodynamik mit einer Geschwindigkeit von bis zu 170 ml / min dialysiert), um bei Verdacht auf eine Überdosierung die Entfernung von überschüssigem Metformin zu beschleunigen.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Sitagliptin und Metformin Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Sitagliptin (50 mg zweimal täglich) und Metformin (zweimal täglich 1000 mg) war bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nicht von signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin oder Metformin begleitet. Metformin + Saxagliptin wurde nicht durchgeführt, es wurde jedoch eine ausreichende Anzahl ähnlicher Studien für jede der Komponenten der Kombination Sitagliptin und Metformin durchgeführt. Sitagliptin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und oralen Kontrazeptiva.Basierend auf diesen Daten inhibiert Sitagliptin keine CYP3A4-, CYP2C8- oder CYP2C9-Isoenzyme. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass diese Gruppe nicht dazu beiträgt, dass der Isayenzyltyp auch die Isocyanenzyme CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 und CYP2B6 hemmt und CYP3A4 nicht induziert. Die Studie untersuchte eine Reihe von Medikamenten, die am häufigsten von Patienten mit Typ-2-Diabetes verwendet werden, einschließlich Hypocholesterinämika (Statine, Fibrate, Ezetimib), Antiaggregantien (Clopidogrel), Chiffriermittel (ACE-Hemmer, APA II, Betablocker, BPC, Hydrochlorothiazid, Analgetika und NSAIDs (Naproxen, Diclofenac, Celecoxybrae, Celecoxybrah) ), Antihistaminika (Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol) und zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil). Bei kombinierter Anwendung mit Sitagliptin wurde ein Anstieg der AUC (11%) sowie eines durchschnittlichen Cmax (18%) von Digoxin beobachtet. Während der Einnahme von Digoxin wird dies als klinisch signifikant angesehen, jedoch wird die Überwachung des Patienten empfohlen: Bei einer einzigen oralen Einzeldosis von Saxagliptin in einer Dosis von 100 mg und einem Cyclosporin (einem starken Inhibitor von P-gp) in einer Dosis von 600 mg wurde eine Steigerung der AUG und Cmax von Sitagliptin um 29 bzw. 68% beobachtet. Diese Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin sind klinisch nicht signifikant. Metformin Glibenclamid: In einer Studie zur Interaktion von Einzeldosen von Metformin und Glibenclamid bei Patienten mit Zucker Typ-2-Diabetes beobachtete keine Veränderungen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter von Metformin. Die Veränderungen der AUC- und Cm-Werte von Glibenclamid waren sehr unterschiedlich. Unzureichende Informationen (Einzeldosis) und die Diskrepanz der Plasmakonzentration von Glibenclamid mit den beobachteten pharmakodynamischen Wirkungen stellten die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung in Frage. Furosemid: Bei der Untersuchung der Interarzneimittel Wechselwirkungen von Einzeldosen von Metformin und Furosemid bei gesunden Probanden wurde eine Änderung der pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beobachtet. Furosemid erhöhte den Cmax-Wert von Metformin in Plasma und Vollblut um 22%, den AUC-Wert von Metformin in Vollblut um 15%, ohne die renale Clearance des Arzneimittels zu verändern.Die Werte für Cmax und AUC von Furosemid nahmen wiederum um 31 bzw. 12% ab, und T1 / 2 nahm um 32% ab, ohne dass sich die Nierenclearance von Furosemid signifikant verändert. Über die Wechselwirkung zwischen den beiden Medikamenten bei langfristiger gemeinsamer Anwendung liegen keine Informationen vor: Nifedipin: Bei der Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Nifedipin und Metformin nach einer Einzeldosis von gesunden Freiwilligen nahmen die Cmax- und AUC-Plasmaspiegel von Metformin um 20 bzw. 9% zu, sowie eine Erhöhung der von den Kindern ausgeschiedenen Metforminmenge. Tmax und T1 / 2-Metformin haben sich nicht verändert. Grundlage ist eine erhöhte Resorption von Metformin in Gegenwart von Nifedipin. Die Wirkung von Metformin auf die Pharmakokinetik von Nifedipin ist minimal. Kationische Wirkstoffe: Kationische Wirkstoffe (d. H. Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin) können theoretisch mit Metrom interagieren durch den Wettbewerb um ein gemeinsames renales tubuläres Transportsystem. Eine ähnliche Konkurrenz wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin und Cimetidin durch gesunde Probanden in Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen beobachtet, wobei die Cm-Konzentration von Metformin im Plasma und im Vollblut um 60% und der AUC-Wert von Metformin im Plasma und im Vollblut um 40% stieg. In der Studie mit Einzeldosen von T1 / 2 änderte sich Metformin nicht. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Cimetidin nicht. Obwohl diese Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln hauptsächlich von theoretischer Bedeutung sind (mit Ausnahme von Cimetidin), wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten und eine Dosisanpassung der Kombination von Metformin + Sitagliptin und / oder der oben genannten kationischen Wirkstoffe, die bei gleichzeitiger Aufnahme aus proximalen Nierentubuli ausgeschieden werden, empfohlen besitzen ein hyperglykämisches Potenzial und können die etablierte Kontrolle der Glykämie beeinflussen. Dazu gehören Thiazid und andere Diuretika, GCS, Phenothiazine, Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, BPC und Isoniazid. Wenn Sie die aufgeführten Medikamente einem Patienten verschreiben, der eine Kombination aus Metformin + Sitagliptin erhält,Es wird empfohlen, die Parameter der Blutzuckerkontrolle sorgfältig zu überwachen: Wenn gesunde Probanden Metformin und Propranolol oder Metformin und Ibuprofen einnahmen, wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter dieser Arzneimittel beobachtet. Salicylate, Sulfonamide, Chloramphenicol und Probenecid) sind im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen unwahrscheinlich Welche sind auch aktiv an Plasmaproteine gebunden.
Besondere Anweisungen
Sitagliptin Entwicklung einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoff oder Insulinderivaten Sitagliptin war in der Gruppe der Placebo-Patienten nahe an der Häufigkeit. Wie bei anderen hypoglykämischen Mitteln wurde Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffderivaten beobachtet (siehe „Nebenwirkungen“). Um das Risiko einer Sulfonyl-induzierten oder Insulin-induzierten Hypoglykämie zu verringern, muss die Dosis eines Sulfonylharnstoff- oder Insulinderivats reduziert werden. . Diese Reaktionen umfassten Anaphylaxie, Angioödem, exfoliative Hautkrankheiten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Da diese Daten freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gewonnen wurden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit und Ursache-Wirkungs-Beziehung bei der Behandlung dieser Nebenwirkungen zu bestimmen. Diese Reaktionen traten in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige wurden nach Einnahme der ersten Dosis beobachtet.Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, müssen Sie die Einnahme der Kombination Metformin + Sitagliptin abbrechen, andere mögliche Ursachen für die Entstehung eines unerwünschten Ereignisses abschätzen und eine andere lipidsenkende Therapie vorschreiben (siehe Gegenanzeigen und Nebenwirkungen, Beobachtungen nach der Registrierung). Metformin-Laktosazidose Eine Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Störung. Das entsteht durch die Akkumulation von Metformin während der Behandlung mit einer Kombination von Metformin + Sitagliptin. Die Mortalität bei Laktatazidose beträgt etwa 50%. Die Entwicklung einer Laktatazidose kann auch vor dem Hintergrund einiger somatischer Erkrankungen, insbesondere Diabetes mellitus oder eines anderen pathologischen Zustands auftreten, begleitet von schwerer Hypoperfusion und Hypoxämie von Geweben und Organen. Die Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Plasmalaktatkonzentration (> 5 mmol / l), einen niedrigen Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit einem Anstieg des Anionenintervalls und einen Anstieg des Laktat / Pyruvat-Verhältnisses. Wenn die Ursache der Azidose Metformin ist, beträgt seine Plasmakonzentration üblicherweise> 5 μg / ml. Nach den vorliegenden Daten entwickelte sich die Laktatazidose bei der Behandlung von Metformin sehr selten (etwa 0,03 Fälle pro 1000 Patientenjahre, mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 0,015 Fällen pro 1000 Patientenjahre). In 20.000 Patientenjahren der Behandlung mit Metformin wurden in klinischen Studien keine Fälle von Laktatazidose berichtet. Bemerkenswerte Fälle traten hauptsächlich bei Patienten mit Diabetes mellitus mit schwerer Niereninsuffizienz auf, einschließlich ausgeprägter Pathologie und Nierenhypoperfusion, häufig in Kombination mit gleichzeitigen multiplen somatischen / chirurgischen Erkrankungen und Polyphragmen. Deutlich erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose bei Patienten mit CHF, die eine erhebliche medizinische Kor