Xareltoフィルムコーティング錠20 mg N28
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有効成分
リヴァロクサバン
リリースフォーム
丸薬
構成
1タブ：微粉化リバロキサバン20mg補助物質：微結晶セルロース-37.5mg、クロスカルメロースナトリウム-3mg、ヒプロメロース5cP-3mg、ラクトース一水和物25.4mg、ステアリン酸マグネシウム600μg、ラウリル硫酸ナトリウム500μg。 ：鉄染料赤酸化物-150μg、ヒプロメロース15cP1.5mg、マクロゴール3350~500μg、二酸化チタン350μg。
薬理効果
作用機序リバロキサバンは、経口摂取時に高いバイオアベイラビリティを有する第Xa因子の高度に選択的な直接的阻害剤であり、内部および外部凝固経路を介して第Xa因子を形成するための第X因子の活性化が凝固カスケードの中心的役割を果たす。 Rivaroxabanは、プロトロンビン時間に用量依存的な効果を有し、Neoplastinキットを分析に使用する場合、血漿濃度（r = 0.98）とよく相関する。他の試薬を使用する場合、結果は異なります。プロトロンビン時間は秒単位で測定する必要がありますが、MHOはクマリン誘導体のみに対して較正され、認定されており、他の抗凝固剤には使用できないため、非弁原性の心房細動患者では、ネオプラスチン）は、腎不全患者において、1日1回20mgおよび10~50秒を服用している患者において、丸薬を摂取してから1~4時間後（最大効果で）は14~40秒の範囲で変化する再発性深部静脈血栓症（DVT）および肺血栓塞栓症（プロトロンビンの5/95パーセンタイル）の治療および予防のためにリバロキサバンを投与された患者のうち、錠剤を服用してから2〜4時間後（すなわち、最大効果で）は、2回/日15mgを服用している患者では17〜32秒、20mgを服用している患者では15〜30秒リバロキサバンは用量依存的にAPTTを増加させ、HepTestの結果も増加させる。しかし、これらのパラメータは、リバロキサバンの薬力学的効果を評価するために推奨されない。また、臨床的根拠がある場合は、リバロキサバンの濃度は、較正された抗第Xa因子定量試験を用いて測定することができ、Xareltoによる治療期間中、血液凝固パラメータはモニタリングされない.50を超える健康な男性および女性において、QT間隔はリバロキサバン
薬物動態
吸入リバロキサバンは急速に吸収される。ピルを服用してから2-4時間後にСmaxに達する。 10mgの用量での投与後のリバロキサバンの絶対的バイオアベイラビリティは高い（80〜100％）。リバロキサバンを食物と共に10mgの用量で投与すると、AUCおよびСmaxの変化は観察されなかった。リバロキサバンの薬物動態は、中等度の個々の変動性を特徴とする。空腹時に20mgの用量で薬物を服用した場合、吸収度が低下したため66％のバイオアベイラビリティーが観察された。食事中20mgのXareltoを服用した場合、平均AUCの増加は断食と比較して39％増加し、ほぼ完全な吸収と高いバイオアベイラビリティを示した。リバロキサバンの吸収は、消化管の放出場所に依存する。リバロキサバン顆粒が遠位小腸または上行結腸に放出されたときに、錠剤全体の摂取と比較して、AUCおよびCmaxがそれぞれ29％および56％減少した。胃の遠位の胃腸管におけるリバロキサバンの投与は、吸収の減少、したがって薬物暴露を伴い得るので避けるべきである。水に溶解され、胃管を通って入り、続いて液状食品を受け取り、錠剤全体の受け入れと比較して。結果は、リバロキサバンの予測可能な用量依存性の薬物動態プロフィールを示したが、上記のバイオアベイラビリティは、より低い用量でリバロキサバンを受けた場合に対応した。 Vdは中程度であり、Vssは約50リットルである。代謝リバロキサバンの処方用量の約2/3が代謝され、続いて尿および糞便と等しい分量で排泄される。リバロキサバンは、アイソザイムCYP3A4、CYP2J2によって代謝され、シトクロム系とは独立した機構によっても代謝される。リバロキサバンは、キャリアタンパク質P-gp（P-糖タンパク質）とVssr（乳癌耐性タンパク質）の基質であり、変化のないリバロキサバンは唯一の活性化合物である血漿中で有意なまたは活発な循環代謝物が血漿中に検出されない約10l / hの全身クリアランスを有するリバロキサバンの放出は、薬物血漿中のリバロキサバンを除去する場合、最後のT1 / 2は若年患者では5〜9時間である特殊な臨床状況における薬物動態高齢患者は若年患者より血漿中リバロキサバン濃度が高い。主に全AUC値および腎クリアランスの明らかな減少のために、平均AUC値は若年患者の対応する値より約1.5倍高い。リバロキサバンを血漿から除去すると、高齢患者の最終T1 / 2は11〜13時間であり、男性と女性で臨床的に有意な差は見られなかった。体重が小さすぎても大きすぎても（50kg未満、120kg未満）リバロキサバンの血漿中濃度（差は25％未満）小児の薬物動態に関するデータはない白人、黒人およびアジア人種および中南米の患者における薬物動態および薬力学における臨床的有意差ン、日本語や中国語民族性ではないnablyudalis.Vliyanie肝不全は（臨床研究における標準的な手順に従って）チャイルド・ピュー分類に応じたクラスに振り分けリバロキサバンの患者の薬物動態に調査しました。 Child-Puの分類は、慢性肝疾患、主に肝硬変の予後を評価することを可能にする。抗凝固療法が予定されている患者では、肝機能障害の最も重要な結果は、肝臓における血液凝固因子の合成の減少である。以来この指標は、Child-Pugh分類を構成する5つの臨床/生化学基準のうちの1つにのみ対応し、出血の危険性はこの分類と明確に相関していない。このような患者の抗凝固剤による治療はChild-Pughの分類に関係なく解決されるべきであり、Xareltoは凝固障害を有する肝疾患の患者に禁忌であり、出血のリスクが臨床的に有意である肝臓の軽度の肝不全Child-Pugh）リバロキサバンの薬物動態は、健康な被験者の対照群の対応する指標とわずかに異なっていた（平均して、 elichenieリバロキサバンAUC 1.2倍）。肝硬変および中程度の肝機能不全（Child-Pugh B群）の患者では、薬物物質のクリアランスが有意に低下したことから、リバロキサバンの平均AUCは健常ボランティアと比較して有意に増加した（2.3倍）深刻な肝疾患であることが示された。第Xa因子の活性の抑制は、健康なボランティアよりも（2.6倍）顕著であった。プロトロンビン時間も健康なボランティアよりも2.1倍高い。プロトロンビン時間の測定を使用して、肝臓で合成される凝固因子VII、X、V、IIおよびIを含む外部凝固経路が推定される。中等度の肝機能不全の患者は、薬力学的効果と薬物動態学的パラメーター、特に濃度とプロトロンビン時間との間のより密接な関係の結果であるリバロキサバンに対してより感受性であり、グレードCの肝不全患者のデータは入手できない。リバロキサバン曝露の増加が観察され、腎機能の低下の程度に反比例して評価されたCK 50〜50ml /分、CK 49〜30ml /分およびCK 29〜15ml /分の腎不全患者では、リバロキサバンの血漿濃度の1.4倍、1.5倍および1.6倍の増加が観察されたAUC）であった。CK 80-50 ml /分、CK 49-30 ml /分およびCK 29 - 15 ml /分の患者では、Xa因子活性の全体的阻害は、1.5倍、1.9倍および2倍増加した健康なボランティア;第Xa因子の作用によるプロトロンビン時間もそれぞれ1.3倍、2.2倍、2.4倍に増加した。CK 29〜15ml /分の患者におけるXareltoの使用に関するデータは限られているため、このカテゴリーの患者に薬剤を使用する際には注意が必要である。 QAが15ml / min未満の患者でのXareltoの使用に関するデータは入手できないため、このカテゴリーの患者には使用しないことを推奨します。
適応症
- 非弁系の心房細動患者における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防; - 深部静脈血栓症および肺塞栓症の治療およびDVTおよび肺塞栓症の再発防止。
禁忌
- リバロキサバンまたは薬剤の補助成分に対する過敏症 - 臨床的に重要な活動性出血（例えば、頭蓋内出血、胃腸出血） - 重大な出血のリスクの増加に関連する損傷または状態、例えば、既存または最近転移した消化器潰瘍、出血の危険性が高い悪性腫瘍の存在、脳または脊髄の最近の傷害、脳、脊髄または眼の手術、頭蓋内未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン（エノキサパリン、ダルテパリンを含む）などの他の抗凝固剤との併用療法 - 冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスを含む）、経口抗凝固剤（ワルファリン、アピキサバン、ダビガトランを含む）は、ネフラク中心静脈または動脈カテーテルの機能を確実にするために必要な用量のイオン化ヘパリン - 凝固障害で生じる肝疾患、（このカテゴリーの患者にはリバロキサバンの使用に関する臨床データはない）;脳卒中または一過性虚血発作を受けている患者の抗血小板薬によるACS処置;妊娠;期間（母乳育児期）; - 18歳未満の小児および青年（この年齢群の患者の有効性および安全性は確立されていない）; - 先天的ラクターゼ欠乏症、不耐性ラクトース、グルコースガラクトースの吸収不良（組成物中に乳糖が存在するため）注意： - 出血のリスクが高い患者（先天性または後天性の出血傾向、コントロールできない重度の高血圧、最近の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、血管網膜症、気管支拡張症または歴史上の肺出血）の治療に有用である。血漿中のリバロキサバンの濃度を上昇させる製剤を同時に摂取する腎不全患者（CK 49〜30 ml / min）; - 腎不全患者（CK 29〜15 ml / min）を治療する場合、リバロキサバンの濃度がこれらの患者の血漿は、止血に影響を及ぼす薬物（例えば、NSAID、抗血小板薬または他のもの）を受けている患者において、有意に（平均して1.6倍まで）増加し、結果として出血の危険性が増大する抗レトロウイルス薬） - アレゾール群の抗真菌薬（ケトコナゾールなど）またはHIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビルなど）による全身治療を受けている患者には、Xareltoは推奨されません。これらの薬物は、CYP3A4アイソザイムおよびP-糖タンパク質の強力な阻害剤である。結果として、これらの薬物は血漿中のリバロキサバンの濃度を臨床的に有意なレベル（平均2.6倍）に増加させることができ、これは出血のリスクを増加させる。中程度のCYP3A4阻害剤であるフルコナゾール（azoles群の抗真菌薬）は、リバロキサバン暴露に対する影響が少なく、同時に使用することができる; CC 15-29ml /分の腎不全患者または出血のリスクが高い患者およびアゾールグループの抗真菌薬またはHIVプロテアーゼ阻害剤を併用する全身治療を受けている患者出血合併症の迅速な検出のために注意深く監視されるべきである。
安全上の注意
推奨用量を超えないでください。
妊娠中および授乳中に使用する
動物における実験研究で得られたデータは、薬物の薬理学的効果（例えば、出血の形の合併症）に関連する母体生物に対するリバロキサバンの顕著な毒性を示し、生殖毒性を引き起こした。出血の危険性および胎盤障壁に浸透する能力のため、リバロキサバンは妊娠中に禁忌である。 Xareltoの治療期間中、効果的な避妊方法を使用する必要があります。母乳育児中に女性を治療するためのXareltoの使用に関するデータはありません。動物における実験研究で得られたデータは、リバロキサバンが母乳中に排泄されることを示している。 Xareltoは、母乳育児の中止後にのみ使用することができます。リバロキサバンは、ラットのオスおよびメスの受胎能に影響しないことが研究によって示されています。リバロキサバンのヒト妊孕性への影響に関する研究は行われていない。
投与量および投与
薬は食事中に経口服用されますが、患者が丸薬全体を飲み込むことができない場合、Xareltoの丸薬は粉砕され、水のような液体食品、例えばリンゴのソースと、服用する直前に混合することができます。粉砕されたXarelto錠15mgまたは20mgを服用した後、直ちに食事を取るべきです。粉砕したXarelto錠剤は、胃チューブを介して投与することができます。胃腸管におけるプローブの位置は、薬剤Xareltoを服用する前に、医師とさらに調整しなければならない。粉砕された錠剤は、少量の水の中で胃管を通して投与されなければならず、その後、少量の水を導入して、製剤の残りをプローブ壁から洗い流す必要がある。心房細動患者の脳卒中や全身性血栓塞栓症を予防するための推奨用量は1日1回20mgで、腎機能障害患者（CC 49〜30ml /分）、推奨用量は1日1回15mgです。推奨最大1日量は20mgです。 Xarelto療法は、治療の恩恵が合併症の可能性を超えるまで実行される長期治療として考慮する必要があります。次回の投与を逃した場合は、直ちにXareltoを服用し、翌日、 DVTと肺塞栓症の治療とDVTの再発予防と救命措置の治療における最初の用量のTELERRECOMENDED DVTまたは肺塞栓症については、最初の3週間は15mg 2回/日であり、その後のさらなる治療およびDVTおよび肺塞栓症の再発防止のために1日1回20mgの用量に切り替える。治療の有効期間と出血のリスクの比率を慎重に秤量した後、個別に治療期間を決定する。治療経過の最短期間（少なくとも3ヶ月）は、可逆的危険因子（すなわち、手術前、外傷、固定化期間）の評価に基づくべきである。治療期間を延長する決定は、持続性の危険因子、または特発性DVTまたは肺塞栓症の場合の評価に基づいている。用量をスキップする場合、処方された投与計画を遵守することが重要である。 1日1回30mgを達成するためには、すぐにXareltoを服用しなければなりません。従って、15mgの錠剤2錠を1ステップで採取することができる。翌日には、推奨される処方に従って定期的に薬剤を服用し続けるべきであり、1日1回20mgの投与計画で次の投与量を逃した場合は、直ちにXareltoを服用し、推奨された処方に従って定期的に服用してください。患者の年齢（65歳以上）、性別、体重または民族に応じて患者の投与量を調整する必要はありませんXareltoは肝疾患患者には禁忌です。臨床的に重大な出血の危険性を引き起こす凝固障害を引き起こす。肝臓の他の病気の患者は、用量を変更する必要はありません。中等度の肝不全を有する患者（Child-Pugh分類によるクラスB）で利用できる限られた臨床データは、薬物の薬理学的活性の有意な増加を示す。重度の肝機能不全患者（Child-PughクラスC）の臨床データは入手できません。腎不全患者（CK 80-50 ml / min）にXareltoを処方する場合、用量調整は必要ありません。 （RC 49-30 ml / min）、推奨用量は1日1回15 mgですDVTとPEを治療し、DVTとPEの再発を予防する場合、腎不全患者（RC腎不全患者（CK 29〜15 ml / min）から得られた限られた臨床データは、これらの患者におけるリバロキサバン濃度の有意な増加を示す。ビタミンK拮抗薬（AVC）を服用している患者をXareltoに移す場合は、15ml /分以下のCK患者でXareltoを使用することはお勧めしません。 MHK値が2.5以下の場合はAVKの治療を開始し、AVAILからXareltoに切り替えるときはXareltoを服用した後、MHOの値が誤って増加する。MHOは、Xareltoの抗凝固活性の測定には適していないため、この目的には使用しないでください。XareltoからAVKへの切り替えXareltoからAVKに切り替えると、抗凝固効果が不十分になる可能性があります。この点に関して、代替的な抗凝固剤の助けを借りて同様の移行中に連続的に十分な抗凝固効果を提供することが必要である。 XareltoはMHOの改善に貢献するかもしれないことに留意すべきである。 XareltoからAVKに切り替える患者は、MHOが≥2に達するまで同時にAVKを取る必要があります。移行期間の最初の2日間に、標準用量のAVKを適用し、続いてMHOのサイズに応じて決定されるAVKの用量を適用しなければならない。従って、XareltoとAVKの同時使用中、MHOは、以前の投与の24時間より前ではなく、Xareltoの次の投与前に決定されるべきである。 Xareltoは、非経口抗凝固剤を投与された患者の非経口抗凝固剤からXareltoへの移行で、次回予定される薬物の非経口投与の0-2時間前に開始されるべきである（例えば、低分子量ヘパリン）または薬剤の連続的な非経口投与の終了時（例えば、未分画ヘパリンの導入中/導入時）に投与することができる。経口抗凝固剤：Xareltoを中止し、非経口抗凝固剤の最初の投与は、次回のXareltoの投与が必要な瞬間に行うべきである。以前に抗凝固剤療法を受けていない患者の経食道心エコー検査（ESRP-KG）の制御下での電気除細動のためには、十分な抗凝固作用を確保するために、Xareltoによる治療はカーディオバージョンの少なくとも4時間前に開始されるべきである。
副作用
Xareltoの安全性は、6097人の患者を対象とした第Ⅲ相試験で評価され、（総人工膝または股関節）の主要な整形外科手術および3997人の患者が医学的理由で入院し、Xareltoで最大39日間39日間の治療を受けたが、4556を含む静脈血栓塞栓症の第III相治療の3つの研究Xareltoを15mg 2回/日の1日1回3週間投与し、続いて20mg 1回/日または20mg 1回/日を21ヶ月まで投与した患者さらに、7750人の患者を含む2つの第III相試験から、非弁性心房細動の患者の薬剤の安全性に関するデータが、最大41ヶ月の期間にわたりXareltoの少なくとも1回の投与を受けた患者、ならびに10,225人の患者アセチルサリチル酸またはアセチルサリチル酸のクロピドグレルまたはチクロピジンによる治療に加えて、Xarelto 2.5mg（2回/日）または5mg（2回/日）の少なくとも1回の投与でACSを治療した場合、治療期間は最大31ヶ月である。作用機序、Xareltoの使用は、出血後貧血につながる可能性のある、あらゆる器官および組織からの潜在的または明らかな出血の危険性の増加を伴い得る。コントロールされていない動脈性高血圧症の患者および止血に影響を及ぼす薬剤と併用した場合、出血の危険性が増す可能性がある。徴候、症状、および重症度（死亡を含む）は、出血および/または貧血の場所、強度、または持続期間によって異なる。出血性合併症は、衰弱、蒼白、めまい、頭痛、息切れ、他の原因によって説明できない肢の量またはショックの増加を顕在化させることがある。いくつかのケースでは、貧血のために、胸痛や狭心症などの心筋虚血の症状が現れましたが、Xareltoを使用した場合、コンパートメント症候群や低灌流による腎不全などの重度の出血に続発するこのようなよく知られた合併症も記録されました。したがって、抗凝固剤を受けている患者の状態を評価する際には、出血の可能性を考慮する必要があります。Xareltoで記録された有害反応の頻度に関する一般化されたデータを以下に示します。頻度で割ったグループでは、以下のように重篤度の低下の順に望ましくない効果が示される：頻繁に：1％以上10％未満（≧1/100から1/10未満）。まれに：≧0.1％から1％未満（≧1/1000から1/100未満）。稀に：≧0.01％から0.1％未満（≧1 / 10,000から1/1000未満）;ごくまれに0.01％未満（1 / 10,000未満）。第III相臨床試験に参加した患者の治療期間中に発生したすべての有害反応。造血系から：頻繁に貧血（適切な検査項目を含む）。まれに血小板血症（血小板数の上昇を含む）。*心血管系の側から：頻繁に血圧の著明な低下、血腫;頻繁に出血するガム、消化管出血（直腸出血を含む）、胃腸管の痛み、消化不良、吐き気、胃腸管の痛み、便秘*、下痢、嘔吐*;注射部位での全身的な外乱や反応：しばしば発熱*、末梢浮腫、全体的な筋力やトーンの低下（衰弱、無力症を含む）。まれに - 一般的な幸福（倦怠感を含む）の悪化。まれに - 局所浮腫*。肝臓から：まれに - 異常な肝機能;まれに - 黄疸。研究結果：しばしば肝臓トランスアミナーゼの活性が増加する;まれに - ビリルビンの濃度を高め、アルカリホスファターゼ*の活性を高め、LDH *の活性を増加させ、リパーゼの活性を増加させ、アミラーゼ*の活性を増加させ、GGT *の活性を増加させる;まれに - 抱合型ビリルビンの濃度の上昇（ALTの活動の増加またはそれなし）。神経系から：しばしばめまい、頭痛;まれに尿道の出血（血尿や月経過多**を含む）、腎不全（クレアチニン濃度の上昇、尿素濃度の増加を含む）*。呼吸器系から：しばしば尿道* - 鼻血、喀血。皮膚および皮下組織の側で：しばしばかゆみ（まれな一般化した痒みの場合を含む）、発疹、斑状出血、皮膚および皮下出血;まれに - 蕁麻疹。免疫系から：まれに - アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎。筋骨格系から：しばしば四肢の痛み。まれに - まれに、筋肉への出血。注射部位での全身的な障害や反応：しばしば発熱*、末梢浮腫、一般的な健康状態の低下（衰弱、無力症を含む）。まれに - 一般的な幸福（倦怠感を含む）の悪化。傷害、中毒および手技合併症：しばしば手術後の出血（術後貧血および傷口からの出血を含む）、挫傷を伴う過剰な血腫、まれに - 創傷からの排出*; VTEの治療では、55歳未満の女性では非常に頻繁に記録されていました*** - 急性後の患者の突然死および心筋梗塞の予防にはまれであると記録されています冠状動脈症候群（経皮的介入後）。登録後のモニタリング中に、次のような副作用が報告された。その副作用の発現は、Xareltoという薬剤の使用と一時的に関連していた。このような副作用の発生頻度を登録後モニタリングの枠組みの中で推定することは不可能である。免疫システム：血管浮腫、アレルギー性浮腫。第3相RCTの枠組みの中では、このような望ましくない影響はまれであると考えられた（1/1000より大きく1/100未満）。肝臓では：胆汁うっ滞、肝炎（肝細胞障害を含む）。第3相RCTの枠組みの中で、そのような望ましくない影響はまれであると考えられた（1/10 000より大きく1/1000未満）。造血系の側で：血小板減少症。第3相RCTの枠組みの中で、そのような望ましくない影響はまれであると考えられた（1/1000より大きく1/100未満）。筋骨格系から：頻度は不明である - 筋肉への出血に起因するsubfascial pressure syndrome（コンパートメント症候群）の増加。システム：頻度不明 - 出血による腎不全/急性腎不全により、腎不全が起こる。
過剰摂取
リバロキサバンで600mgまでの過量の稀な症例が、出血または他の有害反応なしに報告されている。吸収が限られているため、低レベルのプラトーは、治療薬（50mg以上）よりも高い用量で使用すると、平均血漿濃度をさらに上げることなく薬物濃度を上昇させることが期待されます。過量の場合、活性炭を用いてリバロキサバンの吸収を減少させることができる。リバロキサバンを服用している患者に出血の合併症がある場合は、次回の投与を延期するか、必要に応じてこの薬剤の投与を中止すべきです。 T1 / 2リバロキサバンは約5〜13時間葉に残るが、出血の重篤度や場所に応じて個別に選択する必要があり、必要に応じて機械的な圧迫（例えば、重度の鼻血）、適切な対症療法有効性、注入療法および血行力学的支援、血液製剤（赤血球塊または新鮮凍結血漿、随伴性貧血または凝固塊に応じて）の使用患者）または血小板である。上記の処置が