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Ingrédients actifs
Ranolazine
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Ingrédient actif: Ranolazine, concentration en ingrédient actif (mg): 500
Effet pharmacologique
Médicament antianginal. La ranolazine est un inhibiteur du courant tardif des ions sodium dans les cellules du myocarde. La réduction de l'accumulation intracellulaire de sodium entraîne une diminution de l'excès d'ions calcium intracellulaires. Cela réduit le déséquilibre ionique intracellulaire dans l'ischémie. La réduction de l'excès de calcium intracellulaire contribue à la relaxation du myocarde et réduit ainsi la tension diastolique de la paroi ventriculaire. La preuve clinique de l'inhibition tardive du courant sodique sous l'action de la ranolazine est un raccourcissement significatif de l'intervalle QTc (l'intervalle QTc est la valeur QT corrigée tenant compte de la fréquence cardiaque) et un effet positif sur la relaxation diastolique mis en évidence dans une étude ouverte impliquant des patients atteints d'un syndrome QT prolongé (patients atteints d'un syndrome LQT-3) ayant des mutations du gène SCN5A ΔKPQ). Ces effets du médicament ne dépendent pas des modifications de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle ou du degré de dilatation vasculaire.Avec l'utilisation de la ranolazine, l'incidence des attaques d'angor par semaine et la consommation de nitroglycérine à courte durée d'action sont significativement réduites par rapport au placebo, quel que soit le sexe des patients. Pendant le traitement, la tolérance à la ranolazine ne se développe pas. Après l’arrêt brusque du traitement, l’incidence des crises d’angor n’augmente pas.La ranolazine présente un avantage significatif par rapport au placebo, car elle augmente le délai avant la survenue d’une crise et avant l’apparition d’une dépression du segment ST de 1 mm lorsqu’il est pris à une dose de 500 à 1 000 mg 2 fois / jour. Le médicament améliore considérablement la tolérance à l'exercice. Pour la ranolazine, une relation dose-réponse a été observée: lorsqu’il était pris à une dose supérieure, l’effet anti-angineux était supérieur à celui pris à une dose plus faible, lorsque la ranolazine était ajoutée (1500 mg ou 2000 mg par jour, divisée en 2 doses, par rapport au placebo). pendant 12 semaines), un traitement par aténolol 50 mg / jour ou amlodipine 5 mg / jour ou diltiazem 180 mg / jour a prouvé l'efficacité du médicament Ranex, supérieure au placebo en termes de durée de l'effort physique pour les deux doses étudiées du médicament comparer u avec un placebo).Cependant, il n'y a pas eu de différence dans la durée d'effort physique tolérable entre les deux doses de Ranex Effets détectés au cours de l'ECG: chez les patients traités par Ranex, un allongement de l'intervalle QTc dose-dépendant de la dose plasmatique et de la concentration plasmatique (environ 6 1 000 mg 2 fois / jour), une diminution de l'amplitude de l'onde T et, dans certains cas, des dents à double rotule de T. Les paramètres ECG chez les patients prenant de la ranolazine sont le résultat d'une inhibition médicamenteuse du taux de courant de potassium à rectification rapide, qui prolonge le potentiel d'action ventriculaire et inhibe le courant de sodium tardif, ce qui raccourcit le potentiel d'action ventriculaire. Une analyse de population a montré que l'utilisation de la ranolazine chez les patients présentant une angine de poitrine stable et chez des volontaires sains entraînait un allongement de l'intervalle QTc par rapport au niveau initial de 2,4 ms à une concentration plasmatique moyenne de ranolazine de 1 000 ng / ml. Le taux d'élongation de l'intervalle QTc était plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative. La fréquence des arythmies chez les patients traités par la ranolazine était significativement inférieure à celle du placebo, y compris la tachycardie ventriculaire telle que la pirouette ≥ 8 contractions par épisode. Effets sur l'hémodynamique du patient. traitement à la ranolazine en monothérapie ou en association avec d'autres agents anti-angineux, diminution légère de la fréquence cardiaque (moins de 2 battements / minute) et diminution de la pression artérielle systolique (inférieure à 3 mm p) tst)
Pharmacocinétique
Absorption Après avoir pris de la ranolazine dans la Cmax, le taux de ranolazine dans le plasma sanguin est généralement atteint en 2 à 6 heures.La biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine est de 35 à 50%, avec un degré élevé de variabilité individuelle. Avec une augmentation de la dose de 500 à 1000 mg 2 fois / jour, une augmentation de 2,5 à 3 fois de l'ASC est observée à l'équilibre. Lorsque vous prenez de la ranolazine 2 fois / jour, la Css est généralement atteinte dans les 3 jours. Chez des volontaires sains, Cssmax est d’environ 1770 ng / ml, ASC0-12 en équilibre, soit une moyenne de 13 700 ng × h / ml après la prise du médicament à 500 mg 2 fois par jour. La prise de nourriture n'a pas d'incidence sur le taux d'absorption de la ranolazine ni sur l'exhaustivité de sa distribution Distribution Environ 62% de la ranolazine est liée aux protéines plasmatiques, principalement les glycoprotéines de l'acide alpha-1, et légèrement à l'albumine. La Vss moyenne est d'environ 180 L. Métabolisme La ranolazine subit un métabolisme rapide et presque complet dans le foie. Les voies les plus importantes du métabolisme de la ranolazine sont l’O-déméthylation et la N-désalkylation.La ranolazine est principalement métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4, ainsi que par l'isoenzyme CYP2D6. Lorsqu'il est pris à raison de 500 mg 2 fois / jour chez les personnes présentant une activité insuffisante de l'isoenzyme CYP2D6, l'indicateur d'ASC dépasse de la même valeur la valeur chez les personnes ayant un taux métabolique normal de 62%. La différence similaire pour la dose de 1000 mg 2 fois par jour était de 25%. moins de 5% de la dose de ranolazine reçue est excrétée dans l'urine et les selles. La clairance de la ranolazine dépend de la dose et diminue avec son augmentation. La ranolazine T1 / 2 en équilibre après ingestion est d’environ 7 heures Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières Dans l’insuffisance cardiaque chronique (classes fonctionnelles III-IV selon la classification de la NYHA), il existe une augmentation de la concentration plasmatique de la ranolazine environ 1,3 fois supérieure. Chez les insuffisants rénaux sévérité légère, modérée et sévère, comparée aux volontaires ayant une fonction rénale normale, le taux d'ASC de la ranolazine était en moyenne de 1,7 à 2 fois plus élevé. Une variabilité individuelle significative de l'AUC chez les volontaires présentant une insuffisance rénale a été notée. L'ASC des métabolites pharmacologiquement actifs a été multipliée par 5 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La durée de la présence de ranolazine dans le plasma sanguin est augmentée de 1,2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère (CC 30 à 60 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CP inférieure à 30 ml / min), une augmentation de la durée de la présence de ranolazine dans le plasma sanguin de 1,3 à 1,8 fois a été observée. L’évaluation de l’effet de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n’a pas été réalisée. L’ASC de Ranolazine ne change pas chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais augmente 1,8 fois en cas d’insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points selon Child-Puy); chez ces patients, l'allongement de l'intervalle QTc était plus prononcé. L’expérience de l’utilisation de la ranolazine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points selon la classification de Child-Pugh) est absente.
Des indications
Angine stable.
Contre-indications
Hypersensibilité à la drogue; insuffisance rénale sévère (CC inférieur à 30 ml / min); insuffisance hépatique du degré moyen (7-9 points selon la classification de Child-Pugh) ou sévère (plus de 9 points selon la classification de Child-Pugh); utilisation simultanée avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine,néfazodone); utilisation simultanée avec des antiarythmiques de classe I A (par exemple, la quinidine) ou de la classe III (par exemple, le dofétilide), à l'exception de l'amiodarone; le sotalol; enfants et adolescents de moins de 18 ans (l’efficacité et la sécurité du médicament n’ont pas été établies); la grossesse période d'allaitement; déficit en lactase, intolérance héréditaire au lactose, syndrome de malabsorption du glucose-galactose (pour 1 000 mg seulement);
Précautions de sécurité
Ne pas dépasser les doses recommandées.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
En raison du manque de données, l'utilisation du médicament Ranex pendant la grossesse et pendant l'allaitement est contre-indiquée. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de la ranolazine chez la femme enceinte. La pénétration de la ranolazine dans le lait maternel n'a pas été étudiée.
Posologie et administration
La dose initiale recommandée du médicament Raneks chez l’adulte est de 500 mg 2 fois par jour. Après 2-4 semaines, la dose, si nécessaire, peut être augmentée à 1000 mg 2 fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 2000 mg. Si des effets indésirables liés à la prise de Ranex (par exemple des vertiges, des nausées ou des vomissements) se manifestent, une dose unique doit être réduite à 500 mg. Si après ces symptômes ne disparaissent pas, l'utilisation du médicament doit être interrompue. Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classes fonctionnelles III-IV selon la classification NYHA), une insuffisance rénale légère à modérée (CK 30-80 ml / min), une insuffisance hépatique légère (5-6 points selon Child-Pugh ), ainsi que chez les patients pesant moins de 60 kg et les patients âgés de plus de 75 ans, il est recommandé de titrer la dose du médicament. Manger n'affecte pas la biodisponibilité du médicament, il peut donc être pris indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers, lavés avec une quantité suffisante de liquide, sans être broyés, ni cassés ni mâchés.
Effets secondaires
Du côté du métabolisme: rarement - perte d'appétit, anorexie, déshydratation. De la part de la psyché: rarement - anxiété, insomnie, opacification de la conscience, hallucinations; rarement désorientation. Le système nerveux: souvent - vertiges, maux de tête; rarement - léthargie, syncope, hypesthésie, somnolence, tremblements, vertiges posturaux; rarement - amnésie, confusion, perte de conscience, parosmie. De la part de l'organe de la vision: rarement - vision floue, troubles visuels. Au niveau des organes de l'audition et des troubles du labyrinthe: rarement - vertiges, acouphènes; rarement - perte auditive.système cardio-vasculaire: rare - rougeur du visage, marqué réduction de la pression artérielle; rarement - extrémités froides, hypotension orthostatique. Le système respiratoire: rarement - essoufflement, toux, épistaxis; rarement - une sensation de constriction dans la gorge. A partir du système digestif: souvent - la constipation, des nausées, des vomissements; rarement - douleurs abdominales, sécheresse de la muqueuse buccale, la dyspepsie, la flatulence, douleur dans la région de l'estomac; rarement - pancréatite, duodénite érosive, cavité buccale hypoesthésie. Pour les troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: rarement - démangeaisons, éruption cutanée; rarement - une dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, éruption cutanée, œdème de Quincke. Sur la partie du système musculo-squelettique: rarement - la douleur dans les membres, les spasmes musculaires, l'enflure des articulations. Du système urinaire: peu fréquemment - dysurie, hématurie, chromaturie; insuffisance rénale aiguë rarement. De la part du système reproducteur: rarement - dysfonction érectile. A partir des paramètres de laboratoire: rarement - augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin, des concentrations croissantes d'urée dans le plasma sanguin, l'allongement intervalle QTc corrigé, et leucocytose, thrombocytose, perte de poids; rarement - augmentation de l'activité des enzymes hépatiques. Troubles généraux: souvent - asthénie; rarement - fatigue, œdème périphérique.
Surdose
Symptômes: étourdissements, nausées et vomissements, diplopie, léthargie, évanouissement. Les symptômes peuvent augmenter avec l’augmentation de la dose Traitement: traitement symptomatique. Dans les 30 minutes après l'administration du médicament peut prendre des mesures pour empêcher l'absorption de la gastro-intestinal (lavage gastrique, administration de charbon actif). L'hémodialyse est inefficace.
Interaction avec d'autres médicaments
application simultanée protivopokazanoMoschnye inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4Ranolazin est un substrat de CYP3A4 du cytochrome. L'utilisation simultanée des inhibiteurs de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 augmente la concentration de la ranolazine dans le plasma sanguin. éventuels effets secondaires liés à la dose (par exemple, des nausées, des vertiges) peut augmenter avec l'augmentation de la concentration dans le plasma sanguin du médicament aussi bien. Le traitement simultané avec le kétoconazole 200 mg 2 fois / jour augmente l'ASC de la ranolazine utilisation de 3 à 3,9 raz.Odnovremennoe de ranolazine et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, la clarithromycine, la télithromycine.Le jus de pamplemousse est également un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4.Utilisation simultanée avec prudence Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 de puissance modérée Diltiazem (180-360 mg 1 fois / jour), un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 de dans le plasma sanguin 1,5-2,4 fois. Pour les patients recevant du diltiazem et d'autres inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 à puissance modérée (par exemple, l'érythromycine, le fluconazole), il est recommandé de titrer la dose de ranolazine. Inducteurs d'activité de l'isoenzyme CYP3A4 L'utilisation simultanée de la ranolazine avec des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, Hypericum perforatum) peut réduire l'effet Par exemple, la rifampicine (600 mg 1 heure / jour) réduit d'environ 95% la ranolazine Css dans le plasma sanguin. Par conséquent, vous ne devez pas commencer l’utilisation de la ranolazine chez les patients traités par des inducteurs d’isoenzyme CYP3A4.Inhibiteurs de la glycoprotéine P La ranolazine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Les inhibiteurs de la P-gp (par exemple, la cyclosporine, le vérapamil) augmentent la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Le vérapamil (120 mg 3 fois / jour) augmente les Css de la ranolazine 2,2 fois. Pour les patients recevant un traitement par inhibiteurs de la P-gp, il est recommandé de titrer la dose de ranolazine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ranolazine. Par ailleurs, la ranolazine est un inhibiteur de la P-gp de force moyenne et un inhibiteur faible de l'isoenzyme CYP3A4. Elle peut augmenter la concentration plasmatique des substrats de la P-gp ou de l'isoenzyme CYP3A4. Substrats de l'isoenzyme CYP2D6 Il a été prouvé que la ranolazine est un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6. L'administration de 750 mg de ranolazine 2 fois / jour augmente la concentration plasmatique de métoprolol 1,8 fois. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée de la ranolazine, il est possible d'améliorer l'action du métoprolol ou d'autres substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (par exemple, la propafénone et la flécaïnide, dans une moindre mesure, les antidépresseurs et les neuroleptiques tricycliques). CYP2B6 n'est pas installé.Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration en association avec des substrats de l'isoenzyme CYP2B6 (par exemple, bupropion, éfavirenz, cyclophosphamide) Digoxine Il existe une augmentation moyenne de la concentration plasmatique de digoxine 1,5 fois lors de l'utilisation de la digoxine et de la ranolazine. Il est donc du niveau de la digoxine de contrôle nécessaire au début et après la fin du traitement ranolazinom.Substaraty CYP3A4Ranolazin isozyme est un faible inhibiteur de la CYP3A4 isozyme, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations de substrats de CYP3A4 isoenzyme dans le plasma et nécessiter des ajustements de dose des substrats sensibles isoenzyme CYP3A4 (par exemple, la simvastatine, la lovastatine) et des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 avec une gamme thérapeutique étroite (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus). SimvastatineMétabolisme et clairance imvastatina isoenzyme CYP3A4 fortement dépendante. La ranolazine 1 000 mg 2 fois / jour augmente la concentration de simvastatine lactone, l'acide simvastatinique, ce qui augmente l'inhibition de l'HMG-CoA réductase de 1,4 à 1,6 fois. Des doses élevées de simvastatine sont associées au développement de la rhabdomyolyse et des cas de développement de la rhabdomyolyse avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de la simvastatine ont également été décrits. La dose maximale de simvastatine chez les patients prenant simultanément de la ranolazine ne doit pas dépasser 20 mg / jour. Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, évérolimus On a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus, un substrat de l'isoenzyme CYP3A4, chez des patients traités par la ranolazine. En cas d'utilisation simultanée de tacrolimus et de ranolazine, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose. Cette approche est également recommandée pour d'autres substrats de l'isoenzyme CYP3A4 avec une plage thérapeutique étroite (par exemple, la cyclosporine, le sirolimus, l'évérolimus). Les préparations qui allongent l'intervalle QTC présentent une probabilité théorique qu'une utilisation simultanée de la ranolazine et d'autres médicaments augmentant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique et augmenter le risque de développer des arythmies ventriculaires.Ces médicaments comprennent certains antihistaminiques (par exemple, la terfénadine, l'astémizole, la mizolastine), certains antiarythmiques (par exemple, la quinidine, le disopyramide, le procainamide), ainsi que l'érythromycine et les antidépresseurs tricycliques (par exemple, l'imipramine, la doxépine, l'amitriptyline).
Instructions spéciales
Le médicament Raneksa est destiné à un traitement continu et il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CK 30-80 ml / min). Le médicament Ranex est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CC inférieur à 30 ml / min) .Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5-6 points selon la classification de Child-Pugh), un ajustement de la dose est recommandé. Le médicament Ranex est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points selon la classification de Child-Pugh) ou une sévérité sévère (plus de 9 points selon la classification de Child-Pugh) .Les patients âgés peuvent subir une augmentation de l'effet du médicament Ranex en raison d'un déclin de la fonction lié à l'âge les reins. Il y a une incidence accrue d'effets secondaires. Le choix de la dose pour les patients pesant moins de 60 kg doit être effectué avec prudence, car insuffisance cardiaque chronique La sélection de la dose chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique modérée à sévère (classe fonctionnelle III-IV selon la classification de la NYHA) doit être effectuée avec prudence. Il est nécessaire de surveiller fréquemment l'apparition des effets indésirables et, si nécessaire, de réduire ou d'annuler la dose du médicament. Extension de l'intervalle QTP L'analyse par population des données regroupées obtenues auprès de patients et de volontaires sains a montré que la dépendance de l'intervalle QTc sur la concentration plasmatique pouvait être estimée à 2,4 ms pour 1000 ng / ml, ce qui correspond approximativement à l'augmentation de 2 à 7 ms pour une plage de concentrations plasmatiques correspondant à une dose de 500 à 1000 mg de ranolazine deux fois par jour Par conséquent, il faut prendre des précautions lors du traitement de patients présentant un syndrome d'allongement congénital de l'intervalle QT dans les antécédents, la présence d'un allongement de l'intervalle QT dans les antécédents familiaux,patients présentant une prolongation acquise connue de l'intervalle QT, ainsi que des patients recevant un traitement avec des médicaments qui affectent l'intervalle QT Activité insuffisante de l'isoenzyme CYP2D6 Le risque d'augmentation de l'incidence des effets indésirables dans ces groupes est accru chez les patients ayant une isoenzyme CYP2D6 faible patients ayant une capacité normale à métaboliser l'isoenzyme CYP2D6 (patients présentant un métabolisme rapide). Les précautions sont conçues pour prendre en compte le risque pour les patients présentant un métabolisme lent de l'isoenzyme CYP2D6 et sont nécessaires si le statut métabolique de l'isoenzyme CYP2D6 n'est pas connu. Pour les patients présentant un métabolisme rapide de l'isoenzyme CYP2D6, de telles précautions ne sont pas nécessaires. Chez les patients présentant le statut métabolique intensif précédemment identifié de l'isoenzyme CYP2D6 (par génotypage, par exemple), Ranex doit être utilisé avec prudence si le patient présente une combinaison de plusieurs facteurs de risque listés ci-dessus. l’influence de la ranolazine sur l’aptitude à conduire des véhicules et les mécanismes de contrôle n’a pas été réalisée. Étant donné la possibilité d'effets secondaires tels que vertiges, vision trouble, confusion et hallucinations, vous devez faire attention lorsque vous conduisez des véhicules et des mécanismes, ainsi que lorsque vous vous engagez dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et des réactions psychomotrices.
Oui