Protopic Salbe zur äußerlichen Anwendung von 0,1% 30 g
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Wirkstoffe
Tacrolimus
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Salbe
Zusammensetzung
Tacrolimus (in Form von Monohydrat) 30 mg Adjuvantien: weißes weiches Paraffin - 77,47 mg, flüssiges Paraffin - 11 mg, Propylencarbonat - 5 mg, weißes Bienenwachs - 3,5 mg, festes Paraffin - 3 mg.
Pharmakologische Wirkung
Immunsuppressivum. Auf molekularer Ebene sind die Wirkungen und die intrazelluläre Kumulierung von Tacrolimus auf die Bindung an das zytosolische Protein (FKBP 12) zurückzuführen. Der FKBP-12-Komplex - Tacrolimus hemmt spezifisch und kompetitiv Calcineurin, sorgt für eine calciumabhängige Blockierung von T-Zell-Signalwegen und verhindert die Transkription einer Reihe von Lymphokin-Genen. In In-vitro- und In-vivo-Experimenten reduzierte Tacrolimus die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die eine Schlüsselrolle bei der Transplantatabstoßungsreaktion spielen, deutlich. Tacrolimus hemmt die Bildung von Lymphokinen (Interleukin-2, Interleukin-3, γ-Interferon), die T-Zellaktivierung, die Expression des Interleukin-2-Rezeptors sowie die T-Helfer-abhängige B-Zell-Proliferation.
Pharmakokinetik
Die Tacrolimus-Resorption ist variabel (Absorptionsvariabilität bei erwachsenen Patienten - 6-43%). Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus beträgt durchschnittlich 20-25%. Die Bioverfügbarkeit sowie die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus während der Nahrungsaufnahme sind verringert. Die Art der Gallenausscheidung hat keinen Einfluss auf die Resorption des Arzneimittels. Die Verteilung von Tacrolimus im menschlichen Körper nach dem Ein / In der Einführung hat einen zweiphasigen Charakter. Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus gut an rote Blutkörperchen. Das Verhältnis der Tacrolimus-Konzentrationen in Vollblut und Plasma beträgt etwa 20: 1. Ein erheblicher Anteil des Tacrolimus-Plasmas (> 98,8%) ist mit dem Zustand des Plasmaproteins (Serumalbumin, α1-saures Glycoprotein) assoziiert. Tacrolimus ist im Körper weit verbreitet. Vd im Gleichgewichtszustand, unter Berücksichtigung der Plasmakonzentrationen, beträgt etwa 1300 l (bei gesunden Menschen). Der gleiche, auf Vollblut berechnete Indikator beträgt im Durchschnitt 47,6 L. Tacrolimus hat eine geringe Clearance. Bei gesunden Menschen beträgt die durch die Konzentration in Vollblut berechnete durchschnittliche Gesamtclearance 2,25 l / h. Bei erwachsenen Patienten nach Leber-, Nieren- und Herztransplantation betrugen die Clearance-Werte 4,1 l / h, 6,7 l / h und 3,9 l / h. Niedriger Hämatokritwert und Hypoproteinämie erhöhen die ungebundene Fraktion von Tacrolimus und beschleunigen die Clearance von Tacrolimus.Bei der Transplantation verwendete Kortikosteroide können auch die Intensität des Stoffwechsels erhöhen und die Clearance von Tacrolimus beschleunigen. T1 / 2 Tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Menschen beträgt der durchschnittliche T1 / 2-Wert im Vollblut etwa 43 Stunden, wobei Tacrolimus in der Leber hauptsächlich unter Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms metabolisiert wird. Der Tacrolimus-Metabolismus verläuft intensiv in der Darmwand. Identifizierte mehrere Metaboliten von Tacrolimus. In In-vitro-Experimenten wurde gezeigt, dass nur einer der Metaboliten eine immunsuppressive Aktivität aufweist, die der von Tacrolimus nahe kommt. Andere Metaboliten unterschieden die schwache immunsuppressive Aktivität oder ihre Abwesenheit. Nur einer der niedrigen Konzentrationen von Tacrolimus-Metaboliten wurde im systemischen Kreislauf nachgewiesen. Somit ist die pharmakologische Aktivität von Tacrolimus nahezu unabhängig von den Metaboliten: Nach iv-Verabreichung und oraler Verabreichung von 14C-markiertem Tacrolimus wurde die Mehrheit der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Etwa 2% der Radioaktivität wurden im Urin aufgezeichnet. Im Urin und im Kot wurde etwa 1% unverändert bestimmt.
Hinweise
Zur systemischen Anwendung: Prävention und Behandlung der Allotransplantatabstoßung der Leber, Niere bei erwachsenen Patienten. Behandlung der Allotransplantatabstoßung, die gegen Standardmodi der immunsuppressiven Therapie bei erwachsenen Patienten resistent ist: Zur äußerlichen Anwendung: Behandlung von atopischer Dermatitis (mittelschwere und schwere Formen) bei unzureichendem Ansprechen der Patienten auf herkömmliche Behandlungsmethoden oder Vorhandensein von Kontraindikationen.
Gegenanzeigen
Für systemische und äußerliche Anwendung: Schwangerschaft; Stillzeit (Stillen); Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus Zur äußerlichen Anwendung: genetische Defekte der epidermalen Barriere, wie Netherton-Syndrom; lamellare Ichthyosis; Hautmanifestationen der Transplantat-Wirt-Reaktion generalisierte Erythrodermie (aufgrund des Risikos einer progressiven Erhöhung der systemischen Resorption von Tacrolimus); Kinder und Jugendliche bis 16 Jahre (abhängig von der verwendeten Darreichungsform).
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Kontraindizierte Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen).
Dosierung und Verabreichung
Die Dosis und Häufigkeit der Anwendung wird abhängig von den Nachweisen, der klinischen Situation und der verwendeten Darreichungsform individuell festgelegt.
Nebenwirkungen
Seit dem Herz-Kreislauf-System: sehr oft - Myokardischämie, Tachykardie, Hypertonie, Blutung, thromboembolische und ischämische Komplikationen, beeinträchtigte periphere Zirkulation, Hypotonie; selten - ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, ventrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Herzklopfen, abnormales EKG, Herzrhythmusstörungen, Herzschlag und Herzschlag, tiefe Venenthrombose der Extremitäten, Schock; selten Perikarderguss; sehr selten - Verletzungen des Echokardiogramms Vom hämatopoetischen System: häufig - Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose; selten - Panzytopenie, Neutropenie; selten - thrombotische thrombozytopenische Purpura Aus dem Blutgerinnungssystem: selten - Koagulopathie, Abweichungen der Koagulogrammindizes, selten - Hypoprothrombinämie - aus dem ZNS: sehr oft - Tremor, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit; häufige epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathie, Schwindel, Schreibstörungen, Angstzustände, Verwirrung und Desorientierung, Depression, depressive Stimmung, emotionale Störungen, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen; selten - Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Störungen des Hirnkreislaufs, Lähmung und Parese, Enzephalopathie, Sprech- und Artikulationsstörungen, Amnesie, psychotische Störungen; selten erhöht Muskeltonus; sehr selten - Myasthenie - für das Sehorgan: häufig - verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenkrankheiten; selten - Katarakt; selten - Blindheit - auf der Seite des Hörorgans: oft - Geräusch (Klingeln) in den Ohren; selten - Hörverlust; selten - neurosensorische Taubheit; sehr selten - Schwerhörigkeit Störungen der Atemwege: häufig - Atemnot, pulmonale Parenchymstörungen, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase, Rhinitis; selten - respiratorisches Versagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma; selten, akutes Atemnotsyndrom Aus dem Verdauungssystem: sehr häufig Durchfall, Übelkeit; häufig - entzündliche Erkrankungen des Verdauungstraktes, Magen-Darm-Geschwüre und Perforation, Magen-Darm-Blutungen, Stomatitis und Ulzerationen der Mundschleimhaut, Aszites, Erbrechen,gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Flatulenz, Völlegefühl und Aufblähung im Unterleib, lockere Stühle, Symptome von gastrointestinalen Störungen; selten - paralytische Darmobstruktion (paralytischer Ileus), Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhter Amylase-Spiegel im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Evakuierungsfunktion des Magens; selten, Subileus, Pankreaspseudozysten Aus der Leber: häufig - erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen, Cholestase und Gelbsucht, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis; selten - hepatische Arterienthrombose, vernichtende Endoflebitis der Lebervenen; sehr selten - Leberversagen, Stenosen der Gallenwege Aus dem Harnsystem: sehr oft - beeinträchtigte Nierenfunktion; häufig - Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, akute tubuläre Nekrose, toxische Nephropathie, Harnwegsyndrom, Erkrankungen der Blase und der Harnröhre; selten - Anurie, hämolytisches urämisches Syndrom; sehr selten - Nephropathie, hämorrhagische Zystitis Dermatologische Reaktionen: oft - Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Akne, Hyperhidrose; selten - Dermatitis, Lichtempfindlichkeit; selten toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom); sehr selten - Stevens-Johnson-Syndrom Aus dem Bewegungsapparat: häufig - Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen; selten - Gelenkerkrankungen Vom endokrinen System: sehr häufig - Hyperglykämie, Diabetes mellitus; selten - Hirsutismus - Metabolismus: sehr häufig - Hyperkaliämie; häufig - Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypervolämie, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Elektrolytstörungen; selten - Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie Infektionen und Invasionen: Während der Therapie mit Tacrolimus steigt wie bei anderen Immunsuppressiva das Risiko lokaler und allgemeiner Infektionskrankheiten (virale, bakterielle, pilzartige, protozoale). Der Verlauf von zuvor diagnostizierten Infektionskrankheiten kann sich verschlechtern. Fälle von Nephropathie,mit VK-Virus sowie progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie assoziiert Verletzungen, Vergiftungen, Komplikationen der Verfahren: oft primäre Dysfunktion des Transplantats Benigne, maligne und nicht identifizierte Tumore: Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein höheres Risiko für maligne Tumoren. Bei der Verwendung von Tacrolimus sind sowohl gutartige als auch bösartige Tumoren einschließlich Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs Am Fortpflanzungssystem: selten - Dysmenorrhoe und Uterusblutungen. Die negative Auswirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, ausgedrückt in einer Abnahme der Anzahl und der Mobilität von Spermatozoen, wurde bei Ratten gefunden: Allergische Reaktionen: Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, wurden allergische und anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Im ganzen Körper: häufig Asthenie, Fieber, Ödem, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Konzentrationen von alkalischer Phosphatase im Blut, Gewichtszunahme, beeinträchtigte Wahrnehmung der Körpertemperatur; selten - multiples Organversagen, grippeähnliches Syndrom, beeinträchtigte Wahrnehmung der Umgebungstemperatur, Druckgefühl im Brustkorb, Angstzustände, Verschlechterung des Wohlbefindens, erhöhte LDH-Aktivität im Blut, Gewichtsverlust; selten - Durst, Gleichgewichtsverlust (Fallen), Steifheitsgefühl in der Brust, Bewegungsstörungen; sehr selten - eine Zunahme der Masse des Fettgewebes.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Nach der oralen Verabreichung wird Tacrolimus im intestinalen Cytochrom-CYP3A4-System metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Heilkräutern mit etablierter hemmender oder induzierender Wirkung auf CYP3A4 kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen bzw. vermindern.Gemäß der klinischen Erfahrung wurde festgestellt, dass die folgenden Arzneimittel die Konzentration von Tacrolimus im Blut signifikant erhöhen können: Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol) , Voriconazol), Makrolidantibiotika (Erythromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Ritonavir) (diese Kombination kann eine Dosisreduzierung erforderlich machen s Tacrolimus). Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass eine Erhöhung der Tacrolimus-Konzentration im Blut in erster Linie eine Folge der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Tacrolimus beim Verschlucken ist, die durch die Hemmung des intestinalen Metabolismus von Tacrolimus verursacht wird.Unterdrückung der hepatischen Metabolisierung von Tacrolimus spielt eine sekundäre rol.Menee Wechselwirkungen ausgedrückt bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Clotrimazol beobachtet, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol nefazodonom.V und in-vitro-Studien haben gezeigt, dass potentielle Inhibitoren Tacrolimus-Metabolismus sind die folgenden Substanzen: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconase Midazolam, Nilvadipin, Noretinodron, Chinidin, Tamoxifen, (Triacetyl) oleandomycin Es wird empfohlen, die Verwendung von Grapefruitsaft zu vermeiden, da möglicherweise Tacrolimus im Blut erhöht wird. Aufgrund klinischer Erfahrungen wurde festgestellt, dass die folgenden Wirkstoffe die Konzentration von Tacrolimus im Blut signifikant reduzieren können: Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) Bei Phenobarbital wurde eine Anleihe beobachtet, wobei die Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden normalerweise die Konzentration von Tacrolimus im Blut verringern. Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon, die zur Behandlung der akuten Abstoßung angewendet werden, können die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder verringern. Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Konzentration von Tacrolimus im Blut reduzieren. . T1 / 2-Cyclosporin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus steigt. Es können auch synergistische / additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und bei der Verschreibung von Tacrolimus bei Patienten, die zuvor Cyclosporin eingenommen haben, ist Vorsicht geboten. reduzieren die Clearance und erhöhen T1 / 2 Phenobarbital und Antipyrin Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus kann die Prokinetika erhöhen (Markierungen Lopramid, Cisaprid), Cimetidin, Magnesiumhydroxid und Aluminium: Gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die Nephro- oder Neurotoxizität aufweisen (z. B. Aminoglykoside,Girase-Inhibitoren, Vancomycin, Co-Trimoxazol, NSAIDs, Ganciclovir, Acyclovir) können diese Wirkungen verstärken. Als Folge der kombinierten Anwendung von Tacrolimus mit Amphotericin B und Ibuprofen konnte eine erhöhte Nephrotoxizität beobachtet werden. Kalium-sparende Diuretika in hohen Dosen) Immunsuppressiva können die Reaktion des Körpers auf die Impfung verändern. Die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus ist möglicherweise weniger wirksam. Die Verwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden, da Tacrolimus aktiv mit Plasmaproteinen assoziiert ist. Die mögliche konkurrierende Wechselwirkung von Tacrolimus mit Medikamenten mit hoher Affinität für Plasmaproteine (NSAR, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika) muss berücksichtigt werden.
Besondere Anweisungen
In der ersten Phase nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter regelmäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status und Sehzustand, Nüchternblutzuckerspiegel, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Indikatoren für Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Koagulogramm, Proteinämie. Bei Vorliegen klinisch signifikanter Veränderungen ist eine Korrektur der immunsuppressiven Therapie erforderlich: Während der Anwendung von Tacrolimus können pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sowie andere pflanzliche Arzneimittel, die eine Abnahme (Änderung) der Tacrolimus-Konzentration im Blut bewirken können, wirken Die klinische Wirkung von Tacrolimus: Bei Durchfall kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erheblich variieren. Wenn Durchfall auftritt, ist eine sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut erforderlich.Eine gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Behandlung von Tacrolimus-Patienten, die zuvor Cyclosporin erhalten haben, ist Vorsicht geboten. In den meisten Fällen war die Myokardhypertrophie reversibel und wurde bei Tacrolimus-Konzentrationen im Blut beobachtet, die die empfohlenen überschreiten.Weitere Risikofaktoren sind: das Vorhandensein einer früheren Herzerkrankung, die Verwendung von Kortikosteroiden, arterieller Hypertonie, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Hypervolämie, Ödeme. Patienten, die einem hohen Risiko ausgesetzt sind und vor und nach der Transplantation (nach 3 und 9-12 Monaten) eine intensive immunsuppressive Therapie erhalten, sollten sich einer Echokardiographie und einer EKG-Überwachung unterziehen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte erwogen werden, die Tacrolimus-Dosis zu reduzieren oder durch ein anderes Immunsuppressivum zu ersetzen. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern. Bei der Behandlung von Patienten mit einem diagnostizierten kongenitalen langen QT-Intervall-Syndrom oder bei Verdacht auf einen solchen Zustand ist besondere Vorsicht geboten: Patienten, die Tacrolimus erhalten, können nach der Transplantation lymphoproliferative Erkrankungen (PTHL) entwickeln, die mit dem Epstein-Barr-Virus in Verbindung stehen. Bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels mit anti-lymphozytischen Antikörpern steigt das PTLZ-Risiko. Es gibt auch Hinweise auf eine Erhöhung des PTLZ-Risikos bei Patienten mit dem Epstein-Barr-Virus-Kapsid-Antigen. Daher sollte vor der Anwendung von Tacrolimus in dieser Patientengruppe eine serologische Studie zum Vorhandensein des Epstein-Barr-Kapsid-Antigens durchgeführt werden. Während der Behandlung wird empfohlen, das Epstein-Barr-Virus mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gründlich zu überwachen. Eine positive PCR für das Epstein-Barr-Virus kann über Monate andauern und stellt selbst keinen Hinweis auf PTHD oder Lymphom dar. Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (verursacht durch Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Unter diesen Infektionen werden die mit dem BK-Virus assoziierte Nephropathie sowie die mit dem JC-Virus assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) festgestellt. Solche Infektionen gehen häufig mit einer tiefen Unterdrückung des Immunsystems einher und können zu schweren oder tödlichen Outcomes führen, die bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung oder neurologischen Symptomen während einer immunsuppressiven Therapie berücksichtigt werden müssen.Es wird empfohlen, die Sonneneinstrahlung und ultraviolette Strahlung zu begrenzen, geeignete Kleidung zu tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor zu verwenden.Es gibt Berichte über das Auftreten eines reversiblen posterioren Enzephalopathie-Syndroms während der Tacrolimus-Therapie. Wenn ein Patient, der Tacrolimus einnimmt, Symptome entwickelt, die für eine reversible hintere Enzephalopathie (Kopfschmerzen, psychische Störungen, Krämpfe und Sehstörungen) charakteristisch sind, ist eine Magnetresonanztomographie erforderlich. Zur Bestätigung der Diagnose sollte der Blutdruck und das Auftreten von Anfällen überwacht und die systemische Verabreichung von Tacrolimus sofort eingestellt werden. Wenn diese Maßnahmen ergriffen werden, ist dieser Zustand bei den meisten Patienten vollständig reversibel. Verwendung in der Pädiatrie Bei topischer Anwendung sollte Tacrolimus in für das Alter des Kindes geeigneten Dosierungsformen angewendet werden. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit von Fahrzeugen und die Kontrollmechanismen . Patienten sollten während des Behandlungszeitraums davon Abstand nehmen, Fahrzeuge zu fahren und mit Maschinen zu arbeiten.
Verschreibung
Ja