Ungüento protópico para uso externo de 0,1% 30 g.
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Ingredientes activos
Tacrolimus
Formulario de liberación
Ungüento
Composicion
Tacrolimus (en forma de monohidrato) 30 mg. Adyuvantes: parafina blanda blanca - 77.47 mg, parafina líquida - 11 mg, carbonato de propileno - 5 mg, cera de abeja blanca - 3.5 mg, parafina sólida - 3 mg.
Efecto farmacologico
Inmunosupresor. A nivel molecular, los efectos y la acumulación intracelular de tacrolimus se deben a la unión a la proteína citosólica (FKBP 12). El complejo FKBP 12 - tacrolimus inhibe de manera específica y competitiva la calcineurina, proporcionando bloqueo dependiente del calcio de las vías de señalización de las células T y previniendo la transcripción de una serie discreta de genes de linfoquinas. En experimentos in vitro e in vivo, el tacrolimus redujo claramente la formación de linfocitos citotóxicos, que juegan un papel clave en la reacción de rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la formación de linfocinas (interleucina-2, interleuquina-3, γ-interferón), activación de células T, expresión del receptor de interleuquina-2, así como proliferación de células B dependiente de T-helper.
Farmacocinética
La absorción de tacrolimus es variable (variabilidad de la absorción en pacientes adultos - 6-43%). La biodisponibilidad de tacrolimus promedia 20-25%. La biodisponibilidad, así como la velocidad y el grado de absorción de tacrolimus, mientras se toma con alimentos, se reducen. La naturaleza de la excreción biliar no afecta la absorción del fármaco. La distribución de tacrolimus en el cuerpo humano después de la activación / introducción tiene un carácter de dos fases. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une bien a los glóbulos rojos. La proporción de concentraciones de tacrolimus en sangre total y plasma es de aproximadamente 20: 1. Una proporción significativa de tacrolimus en plasma (> 98.8%) se asocia con proteínas plasmáticas (albúmina sérica, glucoproteína ácida α1). Tacrolimus se distribuye ampliamente en el cuerpo. Vd en el estado de equilibrio, teniendo en cuenta las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1300 l (en personas sanas). El mismo indicador, calculado sobre la sangre total, tiene un promedio de 47,6 l. Tacrolimus tiene un aclaramiento bajo. En personas sanas, el aclaramiento total promedio calculado por concentración en sangre total es de 2.25 l / h. En pacientes adultos después de trasplante de hígado, riñón y corazón, los valores de depuración fueron de 4.1 l / h, 6.7 l / hy 3.9 l / h, respectivamente. El hematocrito bajo y la hipoproteinemia aumentan la fracción no unida de tacrolimus, acelerando el aclaramiento de tacrolimus.Los corticosteroides utilizados en el trasplante también pueden aumentar la intensidad del metabolismo y acelerar el aclaramiento de tacrolimus. T1 / 2 tacrolimus es largo y variable. En personas sanas, el promedio de T1 / 2 en sangre total es de aproximadamente 43 horas. Tacrolimus se metaboliza activamente en el hígado, principalmente con la participación de la isoenzima CYP3A4. El metabolismo de tacrolimus se desarrolla intensamente en la pared intestinal. Se identificaron varios metabolitos del tacrolimus. En experimentos in vitro, se demostró que solo uno de los metabolitos tiene una actividad inmunosupresora cercana a la de tacrolimus. Otros metabolitos diferían de la actividad inmunosupresora débil o su ausencia. Solo una de las bajas concentraciones de metabolitos de tacrolimus fue detectada en la circulación sistémica. Por lo tanto, la actividad farmacológica de tacrolimus es casi independiente de los metabolitos. Después de la administración iv y la administración oral de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la radioactividad se detectó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radioactividad se registró en la orina. En la orina y en las heces se determinó sin cambios alrededor del 1%.
Indicaciones
Para uso sistémico: prevención y tratamiento del rechazo de aloinjerto del hígado, riñón en pacientes adultos. Tratamiento del rechazo de aloinjerto resistente a los modos estándar de terapia inmunosupresora en pacientes adultos Para uso externo: tratamiento de la dermatitis atópica (formas moderadas y graves) en caso de respuesta insuficiente de los pacientes a los métodos tradicionales de tratamiento o la presencia de contraindicaciones a los mismos.
Contraindicaciones
Para uso sistémico y externo: embarazo; periodo de lactancia (amamantamiento); Hipersensibilidad al tacrolimus. Para uso externo: defectos genéticos de la barrera epidérmica, como el síndrome de Netherton; ictiosis lamelar; manifestaciones cutáneas de reacción injerto contra huésped; eritrodermia generalizada (debido al riesgo de un aumento progresivo de la absorción sistémica de tacrolimus); Niños y adolescentes hasta 16 años (según la forma de dosificación utilizada).
Uso durante el embarazo y la lactancia.
Uso contraindicado durante el embarazo y la lactancia (amamantamiento).
Posología y administración.
La dosis y la frecuencia de uso se determinan individualmente, según la evidencia, la situación clínica y la forma de dosificación utilizada.
Efectos secundarios
Desde el sistema cardiovascular: muy a menudo - isquemia miocárdica, taquicardia, hipertensión, hemorragia, complicaciones tromboembólicas e isquémicas, alteración de la circulación periférica, hipotensión; con poca frecuencia - arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones cardíacas, ECG anormales, alteraciones del ritmo cardíaco, frecuencia cardíaca y pulso, ataque cardíaco, trombosis venosa profunda de las extremidades, shock; En raras ocasiones, derrame pericárdico; muy raramente - violaciones del ecocardiograma. Del sistema hematopoyético: a menudo - anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis; con poca frecuencia - pancitopenia, neutropenia; raramente - púrpura trombocitopénica trombótica. Del sistema de coagulación de la sangre: con poca frecuencia - coagulopatía, desviaciones en los índices de coagulograma, raramente - hipoprotrombinemia. Desde el lado del SNC: muy a menudo - temblor, dolor de cabeza, insomnio; frecuentes - convulsiones epileptoides, alteración de la conciencia, parestesia y disestesia, neuropatía periférica, mareos, alteración de la escritura, ansiedad, confusión y desorientación, depresión, estado de ánimo deprimido, trastornos emocionales, pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales; con poca frecuencia: coma, hemorragias en el sistema nervioso central y trastornos de la circulación cerebral, parálisis y parálisis, encefalopatía, trastornos del habla y de la articulación, amnesia, trastornos psicóticos; rara vez, aumento del tono muscular; muy raramente - miastenia. Para el órgano de la visión: a menudo - visión borrosa, fotofobia, enfermedades oculares; con poca frecuencia - catarata; raramente - ceguera. Por parte del órgano del oído: a menudo - ruido (zumbido) en los oídos; con poca frecuencia - pérdida de audición; raramente - sordera neurosensorial; muy raramente - deficiencia auditiva. Trastornos del sistema respiratorio: a menudo - falta de aliento, trastornos del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, tos, congestión nasal, rinitis; con poca frecuencia - insuficiencia respiratoria, trastornos del tracto respiratorio, asma; En raras ocasiones, el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Del sistema digestivo: muy a menudo diarrea, náuseas; a menudo - enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, úlceras y perforación gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, estomatitis y ulceración de la mucosa oral, ascitis, vómitos,dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, sensación de hinchazón y distensión en el abdomen, deposiciones sueltas, síntomas de trastornos gastrointestinales; con poca frecuencia - obstrucción intestinal paralítica (íleo paralítico), peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento del nivel de amilasa en la sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, función de evacuación alterada del estómago; En raras ocasiones, subileo, seudoquistes pancreáticos. Desde el hígado: a menudo - aumento de los niveles de enzimas hepáticas, función hepática anormal, colestasis e ictericia, daño de las células hepáticas y hepatitis, colangitis; Raramente: trombosis de la arteria hepática, endoflebitis obliterante de las venas hepáticas; muy raramente - insuficiencia hepática, estenosis de los conductos biliares. Del sistema urinario: muy a menudo - función renal alterada; a menudo - insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular aguda, nefropatía tóxica, síndrome urinario, trastornos de la vejiga y la uretra; con poca frecuencia - anuria, síndrome urémico hemolítico; muy raramente - nefropatía, cistitis hemorrágica. Reacciones dermatológicas: a menudo - picazón, erupción, alopecia, acné, hiperhidrosis; con poca frecuencia - dermatitis, fotosensibilidad; raramente, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); muy raramente - síndrome de Stevens-Johnson. Del sistema musculoesquelético: a menudo - artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda; con poca frecuencia - trastornos de las articulaciones. Del sistema endocrino: muy a menudo - hiperglucemia, diabetes mellitus; raramente - hirsutismo. Metabolismo: muy a menudo - hiperpotasemia; a menudo - hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, pérdida de apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos electrolíticos; con poca frecuencia - deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia Infecciones e invasiones: durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que otros inmunosupresores, aumenta el riesgo de enfermedades infecciosas locales y generalizadas (virus, bacterias, hongos, protozoos). El curso de enfermedades infecciosas previamente diagnosticadas puede empeorar; casos de nefropatía,asociado con el virus VK, así como con la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Lesiones, envenenamiento, complicaciones de los procedimientos: a menudo disfunción primaria del injerto. Tumores benignos, malignos y no identificados: los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor tienen un mayor riesgo de tumores malignos. Cuando se usa tacrolimus, tanto las neoplasias benignas como las malignas, incluyendo Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y cáncer de piel Para el sistema reproductivo: con poca frecuencia: dismenorrea y hemorragia uterina. El efecto negativo de tacrolimus sobre la fertilidad masculina, expresado en la reducción del número y la motilidad de los espermatozoides, se encontró en ratas. Reacciones alérgicas: se observaron reacciones alérgicas y anafilácticas en pacientes que tomaron tacrolimus. En general, astenia, fiebre, dolor y malestar, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en la sangre, aumento de peso, pérdida de la percepción de la temperatura corporal; con poca frecuencia: insuficiencia orgánica múltiple, síndrome similar a la gripe, percepción deficiente de la temperatura ambiente, sensación de presión en el pecho, ansiedad, empeoramiento del bienestar, aumento de la actividad de LDH en la sangre, pérdida de peso; raramente - sed, pérdida del equilibrio (caída), sensación de rigidez en el pecho, dificultad para moverse; muy raramente - un aumento en la masa de tejido adiposo.
Interacción con otras drogas.
Después de la administración oral, tacrolimus se metaboliza en el sistema del citocromo intestinal CYP3A4. En consecuencia, la administración simultánea de fármacos o hierbas medicinales con un efecto inhibidor o inductor establecido sobre el CYP3A4 puede aumentar o disminuir las concentraciones de tacrolimus en la sangre. Según la experiencia clínica, se encontró que los siguientes fármacos pueden aumentar significativamente la concentración de tacrolimus en la sangre: , voriconazol), antibióticos macrólidos (eritromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir) (esta combinación puede requerir una reducción de las dosis s tacrolimus). Los estudios farmacocinéticos han demostrado que un aumento en la concentración de tacrolimus en la sangre es principalmente una consecuencia de un aumento en la biodisponibilidad de tacrolimus cuando se ingiere, causado por la inhibición del metabolismo intestinal de tacrolimus.Supresión del metabolismo hepático de tacrolimus juega un rol.Menee secundaria expresó interacciones de drogas observados con la aplicación simultánea de tacrolimus con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol nefazodonom.V y en estudios in vitro han demostrado que los inhibidores potenciales El metabolismo del tacrolimus son las siguientes sustancias: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaína, mephenytoin, miconase L, midazolam, nilvadipine, noretinodron, quinidine, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin. Se recomienda evitar el uso de jugo de toronja debido a la posibilidad de aumentar el tacrolimus en la sangre. Basado en la experiencia clínica, se encontró que los siguientes medicamentos pueden reducir significativamente la concentración de tacrolimus en la sangre: rifampicina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Clínicamente significativo en se observó un préstamo con fenobarbital. Las dosis de mantenimiento de los corticosteroides por lo general reducen la concentración de tacrolimus en la sangre. Las dosis altas de prednisolona o metilprednisolona, usadas para tratar el rechazo agudo, pueden aumentar o disminuir la concentración de tacrolimus en la sangre. La carbamazepina, el metamizol y la isoniazida pueden reducir la concentración de tacrolimus en la sangre. El tacrolimus inhibe la isoenzima CYP3A4 y, al tomarla, puede tener un efecto en la sangre. . Ciclosporina T1 / 2 con uso simultáneo con aumentos de tacrolimus. También pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos / aditivos. Por estas razones, no se recomienda el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y se debe tener precaución cuando se prescribe tacrolimus a pacientes que hayan tomado anteriormente ciclosporina. Tacrolimus aumenta la concentración de fenitoína en la sangre. El tacrolimus puede reducir la eliminación de anticonceptivos hormonales. reduce el aclaramiento y aumenta el fenobarbital y antipirina T1 / 2. La biodisponibilidad de tacrolimus puede aumentar los agentes procinéticos (etiquetas lopramida, cisaprida), cimetidina, hidróxido de magnesio y aluminio. Uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos que tienen nefro o neurotoxicidad (por ejemplo, aminoglucósidos,Los inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir, aciclovir pueden potenciar estos efectos. Como resultado del uso combinado de tacrolimus con anfotericina B e ibuprofeno, se observó un aumento de la nefrotoxicidad. Tacrolimus puede promover el desarrollo o mejorar la hiperkalemia (a este respecto) diuréticos ahorradores de potasio en dosis altas. Los inmunosupresores pueden cambiar la respuesta del organismo a la vacunación. La vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos efectiva. Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas vivas. Tacrolimus se asocia activamente con las proteínas plasmáticas. Es necesario tener en cuenta la posible interacción competitiva de tacrolimus con fármacos de alta afinidad por las proteínas plasmáticas (AINE, anticoagulantes orales, agentes hipoglucemiantes orales).
Instrucciones especiales
En el período inicial posterior al trasplante, los siguientes parámetros deben ser monitoreados regularmente: presión arterial, ECG, estado neurológico y estado de visión, nivel de glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), indicadores de función hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma, nivel de proteinemia. En presencia de cambios clínicamente significativos, es necesaria la corrección de la terapia inmunosupresora. Durante el período de uso de tacrolimus, el uso de preparaciones a base de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum), así como otros remedios a base de hierbas que pueden causar una disminución (cambio) en la concentración de tacrolimus en la sangre y tener un efecto adverso en la El efecto clínico de tacrolimus. En la diarrea, la concentración de tacrolimus en la sangre puede variar significativamente; cuando aparece diarrea, es necesario controlar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus en la sangre. Se debe evitar el uso simultáneo de ciclosporina y tacrolimus, y se debe tener precaución al tratar a pacientes con tacrolimus que hayan recibido previamente ciclosporina. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó a concentraciones de tacrolimus en la sangre que excedían las recomendadas.Otros factores de riesgo son: la presencia de enfermedad cardíaca previa, el uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia, edema. Los pacientes que están en alto riesgo y reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (después de 3 y 9-12 meses), deben someterse a un control ecocardiográfico y ECG. Si se detectan anomalías, se debe considerar reducir la dosis de tacrolimus o reemplazarlo con otro inmunosupresor. Tacrolimus puede causar una prolongación del intervalo QT. Cuando se trata a pacientes con un síndrome de intervalo QT largo congénito diagnosticado o sospecha de tal afección, se debe tener especial cuidado. Los pacientes que reciben tacrolimus pueden desarrollar enfermedades linfoproliferativas postrasplante (PTHL) asociadas con el virus de Epstein-Barr. Con el uso simultáneo del fármaco con anticuerpos anti-linfocíticos, aumenta el riesgo de PTLZ. También hay evidencia de un aumento en el riesgo de PTLZ en pacientes con el antígeno de cápside del virus de Epstein-Barr. Por lo tanto, antes de usar tacrolimus en este grupo de pacientes, se debe realizar un estudio serológico para detectar la presencia del antígeno de cápside Epstein-Barr. En el curso del tratamiento, se recomienda realizar un monitoreo exhaustivo del virus de Epstein-Barr utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La PCR positiva para el virus de Epstein-Barr puede persistir durante meses y no es en sí misma evidencia de PTHD o linfoma. Los pacientes que reciben inmunosupresores tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas (causadas por bacterias, hongos, virus, protozoos). Entre estas infecciones, se observa la nefropatía asociada con el virus BK, así como la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC. Estas infecciones a menudo se asocian con una supresión profunda del sistema inmunitario y pueden llevar a resultados graves o fatales, que deben tenerse en cuenta al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes con signos de insuficiencia renal o síntomas neurológicos durante la terapia inmunosupresora. La terapia inmunosupresora aumenta el riesgo de tumores malignos.Se recomienda limitar la insolación y la radiación ultravioleta, usar ropa apropiada, usar protector solar con un alto factor de protección. Hay informes de la aparición del síndrome de encefalopatía posterior reversible durante la terapia con tacrolimus. Si un paciente que toma tacrolimus desarrolla síntomas característicos de encefalopatía posterior reversible (dolor de cabeza, trastornos mentales, convulsiones y discapacidad visual), entonces es necesario obtener imágenes de resonancia magnética. Al confirmar el diagnóstico, se debe controlar la presión arterial, la aparición de convulsiones y también detener inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus. Si se toman estas medidas, esta condición es completamente reversible en la mayoría de los pacientes. Uso en pediatría Cuando se usa tópicamente, el tacrolimus se debe usar en formas de dosis que sean apropiadas para la edad del niño. . Durante el período de tratamiento, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y trabajar con maquinaria.
Prescripción
Si