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Ingrédients actifs
Apixaban
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Ingrédient actif: apixaban Concentration en ingrédient actif (mg): 5 mg
Effet pharmacologique
Action directe anticoagulante, inhibiteur sélectif du facteur de coagulation Xa (FXa). Apixaban est un puissant inhibiteur direct du FXa qui bloque de manière réversible et sélective le centre actif de l’enzyme. Le médicament est destiné à l'administration orale. Pour mettre en œuvre l'activité antithrombotique de l'apixaban, l'antithrombine III n'est pas nécessaire. Apixaban inhibe le FXa libre et lié, ainsi que l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'affecte pas directement l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant l'activité du FXa, l'apixaban prévient la formation de thrombine et de caillots sanguins. En conséquence de la suppression du FXa, les valeurs des paramètres du système de coagulation sanguine changent: le temps de prothrombine est prolongé, le TCA est augmenté et une augmentation du RNI se produit. Les modifications de ces indicateurs lors de l’utilisation du médicament à une dose thérapeutique sont insignifiantes et très variables. Par conséquent, il n'est pas recommandé de les utiliser pour évaluer l'activité pharmacodynamique de l'apixaban. L'inhibition de l'activité de FXa avec l'apixaban a été prouvée par un test chromogénique utilisant Heparin Rotachrom. La variation de l'activité anti-FXa est directement proportionnelle à l'augmentation de la concentration d'apixaban dans le plasma sanguin, tandis que les valeurs maximales d'activité sont observées lorsque la concentration maximale d'apixaban dans le plasma sanguin est atteinte. La relation linéaire entre la concentration et l'activité anti-FXa de l'apixaban est enregistrée dans une large gamme de doses thérapeutiques du médicament. Les modifications de l'activité anti-FXa avec les modifications de la dose et de la concentration d'apixaban sont plus prononcées et moins variables que les taux de coagulation du sang.
Pharmacocinétique
Absorption Lorsque l’apixaban est utilisé à des doses allant jusqu’à 10 mg, sa biodisponibilité absolue atteint 50%. Apixaban est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, la Cmax est atteinte dans les 3-4 heures suivant l'administration orale. Manger n’affecte pas les valeurs de l’ASC ou de la Cmax de l’apixaban. La pharmacocinétique de l'apixaban à des doses allant jusqu'à 10 mg est linéaire.Lors de la prise d'apixaban à des doses supérieures à 25 mg, l'absorption du médicament est limitée, ce qui s'accompagne d'une diminution de sa biodisponibilité. Les indicateurs de métabolisme de l'apixaban se caractérisent par une variabilité interindividuelle et intraindividuelle faible ou modérée (les valeurs correspondantes du coefficient de variation sont d'environ 20% et 30%, respectivement). La dose prise est excrétée sous forme de métabolites. La principale voie d'élimination se fait par les intestins. L’excrétion rénale de l’apixaban représente environ 27% de sa clairance totale, de environ 3,3 l / h, sa clairance totale est de 12 heures environ. L'apixaban est principalement métabolisé par la participation de l'isoenzyme CYP3A4 / 5 et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. L'apixaban sous forme inchangée est la principale substance circulant dans le plasma sanguin humain. Aucun métabolite actif ne circule dans la circulation sanguine. En outre, l'apixaban est un substrat des protéines de transport, de la glycoprotéine P. Cependant, il y avait une augmentation de la concentration d'apixaban, corrélée au degré de déclin de la fonction rénale, mesuré par les valeurs de CC. Chez les personnes présentant une insuffisance respiratoire des reins (CC - de 51 ml / min à 80 ml / min), moyen (CC - de 30 ml / min à 50 ml / min) et grave (CC - de 15 ml / min à 29 ml / min) degré, les valeurs de l'ASC de l'apixaban dans le plasma sanguin ont augmenté de 16%, 29% et 44%, respectivement, par rapport aux personnes ayant des valeurs de CC normales. Dans le même temps, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d'apixaban et son activité anti-FXa. Des études sur l'apixaban chez des patients présentant un CC inférieur à 15 ml / min ou sous dialyse n'ont pas été réalisées. Les études d'apixaban dans l'insuffisance hépatique sévère et la pathologie active du système hépatobiliaire n'ont pas été menées.Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'a été observée avec une dose unique d'apixaban à une dose de 5 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B respectivement selon Child-Pugh) par rapport aux volontaires en bonne santé. Les modifications de l'activité anti-FXa et de l'INR chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains étaient comparables. Les patients plus âgés (plus de 65 ans) avaient des concentrations plasmatiques du médicament plus élevées que les patients plus jeunes: moyenne L'ASC était environ 32% plus élevée. L'exposition à l'apixaban chez les femmes était 18% plus élevée que chez les hommes, les groupes Rasa et l'origine ethnique. Les résultats obtenus dans le cadre des études de phase 1 indiquent l'absence de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'apixaban entre les représentants des races caucasoïde, mongoloïde et négroïde. Les résultats des analyses pharmacocinétiques réalisées dans diverses populations dans le cadre d’études incluant des patients traités par apixaban après une arthroplastie planifiée de la hanche ou du genou correspondent aux résultats des études de phase 1. Masse corporelle. Chez les patients pesant plus de 120 kg, la concentration plasmatique d’apixaban dans le plasma sanguin était environ 30% inférieure à celle des patients pesant de 65 à 85 kg; chez les patients pesant moins de 50 kg, cet indicateur était environ 30% plus élevé Dépendance des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Relation entre les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (y compris l'activité anti-FXa, le MHO, le temps de prothrombine, l'APTT) de l'apixaban et sa concentration chez Le plasma sanguin a été étudié pour une large gamme de doses de médicaments (de 0,5 mg à 50 mg). Il a été démontré que la relation entre la concentration d’apixaban et l’activité de FXa est mieux décrite à l’aide d’un modèle linéaire. La dépendance des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'apixaban, évaluée chez les patients traités par apixaban au cours des essais cliniques de phase 2 et 3, était conforme à celle observée chez des volontaires en bonne santé.
Des indications
Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients après une arthroplastie planifiée de la hanche ou du genou.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'un des composants du médicament, saignement cliniquement significatif, maladie du foie, accompagnée d'anomalies du système de coagulation du sang et d'un risque cliniquement significatif de saignement, d'une fonction hépatique anormale grave, d'un dysfonctionnement rénal avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min, et chez le patient sous dialyse, âge jusqu'à 18 ans, grossesse, allaitement. Il n'est pas recommandé d'utiliser l'apixaban en même temps que des médicaments pouvant être associés au développement de saignements graves (voir la section Interactions avec d'autres médicaments).
Précautions de sécurité
L’utilisation du médicament avec des agents thrombolytiques pour le soulagement des AVC ischémiques aigus est limitée. Apiksaban doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique de sévérité modérée à faible (classes A ou B selon la classification de Child-Pugh). Apiksaban doit être utilisé avec prudence lors de ponction épidurale ou rachidienne / épidurale, ainsi que chez les patients recevant un traitement systémique avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme et de la glycoprotéine CYP3A4, tels que les azoles agents fongiques (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole), les inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que le ritonavir). Vous devez également faire attention lorsque vous utilisez l'apixaban avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P (en particulier, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou l'Hypericum perforatum), mais il est déconseillé d'en utiliser risque de saignement. Il est nécessaire d'arrêter l'utilisation du médicament en cas d'hémorragie grave. En cas de complication sous forme d'hémorragie, la pharmacothérapie doit être arrêtée; il est également nécessaire d'établir la source du saignement. Parmi les options possibles pour arrêter le saignement, une hémostase chirurgicale ou une transfusion de plasma frais congelé, dans des conditions représentant un danger de mort qui ne peuvent pas être contrôlées à l'aide des méthodes ci-dessus, peut être envisagée, la possibilité d'introduire un facteur VIIa de coagulation recombinant.Bien que l'on ne connaisse pas encore ce facteur de coagulation chez les patients traités par apixaban, il faut être prudent lors de l'utilisation simultanée d'apixaban et d'AINS (y compris l'acide acétylsalicylique), car ces médicaments augmentent Dans les études cliniques, Eliquis n'a pas été utilisé chez les patients subissant une chirurgie d'urgence pour une fracture de la hanche; son efficacité et sa sécurité chez cette catégorie de patients n'ont donc pas été étudiées. Camping.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Au cours des études précliniques, aucune toxicité du médicament n’a été relevée en ce qui concerne la fonction de reproduction. Il existe peu d'informations sur l'utilisation du médicament Eliquis pendant la grossesse. L’utilisation d’apixaban pendant la grossesse n’est pas recommandée. Chez le rat, la concentration du médicament dans le lait maternel était bien plus élevée que dans le plasma (la Cmax est environ 8 fois plus élevée, l’ASC est environ 30 fois plus élevée), ce qui peut indiquer un transport actif du médicament lait maternel. Le risque pour les bébés nourris au sein ne peut pas être exclu. Il n'existe aucune information sur l'élimination de l'apixaban ou de ses métabolites dans le lait maternel humain. Si vous devez utiliser le médicament Eliquis pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu .. Effet sur la fertilité Apixaban n'a pas eu d'incidence sur la fertilité dans les études sur les animaux.
Posologie et administration
Posologie et administration Dans un comprimé (2,5 mg) 2 fois par jour, quel que soit le repas (première dose 12 à 24 heures après la chirurgie). Chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche, la durée recommandée de traitement est de 32 à 38 jours et l'articulation du genou est de 10 à 14 jours. En cas de saut, le médicament doit être pris dès que possible, puis continuer à recevoir 2 fois par jour conformément au régime initial. Utilisation chez les patients insuffisants rénaux Chez les patients insuffisants rénaux légers, modérés ou graves dont la clairance de la créatinine est réduite à 15 ml / min, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min, ainsi que chez les patients dialysés, ne sont pas disponibles.L'utilisation du médicament Eliquis chez cette catégorie de patients n'est pas recommandée. Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des précautions doivent être prises lors de la prise d'Eliquis / des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. L'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée. Utilisation chez les patients âgés Aucune adaptation de la posologie du médicament chez les patients âgés n’est pas nécessaire. Poids corporel Aucune adaptation de la posologie en fonction du poids corporel du patient n'est requise. La correction de la dose du médicament en fonction du sexe du patient n'est pas nécessaire. Race et origine ethnique Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du médicament en fonction de la race ou de l'origine ethnique du patient.
Effets secondaires
Des effets indésirables ont été observés chez 11% des patients traités par apixaban à raison de -2,5 mg 2 fois par jour. Comme avec les autres anticoagulants, des saignements peuvent survenir chez les patients présentant des facteurs de risque, tels que des lésions organiques associées à des saignements. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l’anémie, les saignements, les hématomes et les nausées. Les effets indésirables apparus chez les patients subissant une chirurgie orthopédique pendant le traitement par apixaban sont présentés ci-dessous. En outre, la fréquence des effets indésirables est comprise: souvent - ≥ 1/100, moins de 1/10, rarement ≥ 1/1 000, moins de 1/100, rarement plus de 1/10 000, moins de 1/100. Du côté du sang et du système lymphatique: souvent - anémie (y compris postopératoire et post-hémorragique, accompagnée des modifications correspondantes des résultats des tests de laboratoire); rarement - thrombocytopénie (y compris réduction du nombre de plaquettes). Du côté du système immunitaire: rarement - hypersensibilité. De la part de l'organe de la vision: rarement - hémorragies dans les tissus du globe oculaire (y compris hémorragie dans la conjonctive). Depuis le système cardio-vasculaire: souvent - saignements (y compris hématome, saignements vaginaux et urétraux); rarement - hypotension artérielle (y compris hypotension au cours de la procédure). Du côté du système respiratoire: rarement - saignements de nez; rarement - hémoptysie. De la part du tractus gastro-intestinal: souvent - nausée; rarement - saignements gastro-intestinaux (y compris vomissements avec du sang et du méléna), présence de sang inchangé dans les selles; rarement - saignement rectal, saignement des gencives.Foie et voies biliaires: rarement - activité de la transaminase accrue (notamment activité de l’alanine aminotransférase), augmentation de l’activité de l’aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transpeptidase, modifications de la fonction hépatique, activité accrue de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang Du côté du système musculo-squelettique: rarement - hémorragie musculaire. Du système urinaire: peu fréquemment - hématurie (y compris les modifications correspondantes dans les résultats des études de laboratoire). Autre: souvent - blessure fermée; hémorragies et saignements après des procédures invasives (y compris un hématome après la procédure, des saignements d’une plaie postopératoire, un hématome dans la région de la ponction du vaisseau et au site du cathéter), la présence d’une décharge de la plaie, une hémorragie dans la région de l’incision (y compris un hématome) incision), saignements pendant la chirurgie.
Surdose
Le surdosage augmente le risque de saignement. Dans des études cliniques contrôlées, l’apixaban était pris par voie orale chez des volontaires en bonne santé à des doses allant jusqu’à 50 mg / jour pendant 3 à 7 jours (25 mg 2 fois / jour pendant 7 jours ou 50 mg 1 fois / jour pendant 3 jours); Traitement: en cas de surdosage de ce médicament, l'utilisation de charbon actif peut être envisagée. Lorsqu'il est administré à des volontaires sains du charbon actif à 2 et 6 h après l'administration d'apixaban 20 mg, AUC pour apixaban a diminué de 50% et 27%, respectivement (Cmax n'a pas changé). T1 / 2 apixaban est passée de 13,4 à 5,3 et 4,9 heures sootvetstvenno.Antidot pas connue. On ne prévoit pas que l'utilisation de la dialyse dans apixaban surdosage sera une mesure efficace.
Interaction avec d'autres médicaments
L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique apiksabanaIngibitory isoenzyme CYP3A4 et apixaban P-glikoproteinaKombinatsiya avec le kétoconazole (400 mg, 1 fois / jour), est un puissant inhibiteur de la CYP3A4 isozyme, ainsi que la P-glycoprotéine, a abouti à la moyenne AUC apixaban une augmentation de 2 fois et la Cmax moyenne - 1,6 fois. Ne modifiez pas la dose d'apixaban lorsqu'il est associé au kétoconazole,Cependant, Apixaban doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un traitement systémique avec des antifongiques azolés, tels que la carcinose; ) ont entraîné une diminution des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax de l'apixaban d'environ 54% et 42%, respectivement. Apparemment, la combinaison apixaban avec d'autres inducteurs puissants isoenzyme CYP3A4 et la P-glycoprotéine (en particulier, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou Hypericum perforatum préparations) peuvent également conduire à une diminution de la concentration dans le plasma sanguin de apixaban (environ 50%). Ajustement de la posologie apixaban lorsqu'il est combiné avec les moyens de ce groupe n'est pas nécessaire lors de l'attribution des indications: la prévention de la maladie thromboembolique après les joints de remplacement de la hanche, la prévention des AVC et d'embolie systémique avec la fibrillation auriculaire non valvulaire et la prévention des rechutes de la thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, mais de combiner ces agents avec prudence . Lors de l'utilisation du traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire, l'utilisation combinée de l'apixaban et de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P. n'est pas recommandée. 5 mg), on a noté un effet additif de ces agents sur l'activité du FXa. Signes d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique de l'apixaban avec l'acide acétylsalicylique (à la dose de 325 mg 1 heure / jour) chez des personnes en bonne santé Il n'est pas recommandé d'utiliser des médicaments pouvant être associés à l'apparition de saignements graves, tels que l'héparine non fractionnée ou ses dérivés (y compris les héparines de bas poids moléculaire), les oligosaccharides inhibiteurs du FXa (par exemple, le fondaparinux), les inhibiteurs directs de la thrombine II désirudine), médicaments thrombolytiques, antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, dipyridamole, dextran, sulfinpyrazone, antagonistes de la vitamine K et autres anticoagulants oraux.Il convient de noter que l'héparine non fractionnée peut être utilisée aux doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux ou artériel. L'administration concomitante d'apixaban avec d'autres agents antiplaquettaires ou antithrombotiques n'est pas recommandée chez les patients traités après une endoprothèse prévue à l'articulation de la hanche ou du genou. Association à d'autres médicamentsAucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative de l'apixaban avec l'aténolol ou la famotidine n'a été détectée. L'association d'apixaban (à la dose de 10 mg) et d'aténol (à la dose de 100 mg) n'a pas entraîné de développement de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'apixaban, mais elle s'est accompagnée d'une diminution des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax de l'apixaban, respectivement, par rapport au schéma de monothérapie. La nomination de l'apixaban (à la dose de 10 mg) avec de la famotidine (à la dose de 40 mg) n'a pas eu d'incidence sur les valeurs de l'ASC ou de la Cmax de l'apixaban. , CYP2D6 ou CYP3A4 (concentration inhibitrice (CI50) supérieure à 45 μmol / l), cependant, une faible suppression de l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 (CI50 supérieure à 20 μmol / l) a été constatée à une concentration dépassant de manière significative la Cmax du médicament dans son utilisation clinique. L'apixaban n'est pas un inducteur d'isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 à des concentrations allant jusqu'à 20 µmol / L. À cet égard, on s'attend à ce que l'utilisation conjointe de ces médicaments n'affecte pas la clairance des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. En outre, l’apixaban n’inhibe pas de manière significative l’activité de la glycoprotéine P.
Instructions spéciales
Risque de saignement Les patients présentant une fibrillation auriculaire et des affections nécessitant une monothérapie ou un traitement associant deux antiagrégants plaquettaires doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque avant de commencer l’utilisation simultanée d’Eliquis. coagulation sanguine et un risque de saignement cliniquement significatif: chez les patients à haut risque après un syndrome coronarien aigu, en présence de ozhestvennyh les comorbidités cardiaques et noncardiaune augmentation significative du risque de saignement a été démontrée lorsque l'apixaban et l'acide acétylsalicylique ou une association d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel sont utilisés en association avec un placebo. En cas de survenue d'un saignement abondant, il faut interrompre la prise d'Eliquis et d'un traitement par ce médicament, ainsi que d'un examen pour déterminer l'origine du saignement. Si nécessaire, un traitement approprié est prescrit, notamment un traitement chirurgical des hémorragies ou de la transfusion de plasma frais congelé.Annulation du traitement anticoagulant, y compris apixaban, avec des saignements actifs, avant une intervention chirurgicale planifiée ou une procédure invasive, peut augmenter le risque de thrombose. L'arrêt du traitement à long terme doit être évité et, s'il est nécessaire d'arrêter temporairement le traitement par apixaban, il doit être repris dès que possible. Interventions correctives liées à une fracture de la hanche L’efficacité et la sécurité de cette catégorie de patients n’ont donc pas été étudiées. La mise en place d’une anesthésie rachidienne, épidurale ou de ponctions chez des patients recevant likvisPri effectuer l'anesthésie spinale ou péridurale ou d'une ponction de diagnostic de ces régions chez les patients traités avec des agents antithrombotiques pour la prévention d'événements thromboemboliques, il existe un risque d'hématome epidural ou de la colonne vertébrale, ce qui, à son tour, peut provoquer une paralysie persistante ou irréversible. Ce risque peut encore augmenter avec l'utilisation d'un cathéter épidural établi pendant la période postopératoire ou avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments agissant sur l'hémostase. Les cathéters épiduraux ou sous-arachnoïdiens installés doivent être retirés au moins 5 heures avant la première dose d'Eliquis.Il n’existe aucune expérience clinique de l’apixaban chez les patients ayant un cathéter intrathécal ou épidural établi. Si cette situation est nécessaire, en fonction des caractéristiques pharmacocinétiques de l'apixaban, un intervalle de 20 à 30 heures (soit 2 T1 / 2) entre la dernière dose d'apixaban et le retrait par cathéter doit être respecté. Par conséquent, au moins une dose d'apixaban doit être omise. avant que le cathéter est retiré. Une augmentation similaire du risque peut être observée lors de ponctions traumatiques ou répétées des espaces épiduraux ou sous-arachnoïdiens. Une surveillance fréquente des patients afin de détecter l'apparition de manifestations d'altération de la fonction du système nerveux (notamment engourdissements ou faiblesses des membres inférieurs, altération de la fonction de l'intestin ou de la vessie) est nécessaire. Avec le développement de tels troubles, il est nécessaire d'effectuer un examen et un traitement d'urgence. Avant d'effectuer des interventions sur les espaces épiduraux ou sous-arachnoïdiens chez des patients recevant des anticoagulants, incl. afin de prévenir la thrombose, une évaluation du rapport avantages / risques potentiels est nécessaire Patients porteurs de valves valvulaires cardiaques La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients porteurs de valves valvulaires cardiaques avec fibrillation auriculaire et sans elle n'ont pas été étudiées. L'utilisation d'Eliquis pour ce groupe de patients n'est pas recommandée.Le traitement de la thrombose veineuse profonde et TELANE recommande de remplacer le traitement par l'héparine non fractionnée par Eliquis lors du traitement par les patients présentant une embolie pulmonaire avec une hémodynamique instable, une possible thrombolyse ou une thrombectomie de l'artère pulmonaire. mécanismesEliquis n'a pas d'impact significatif sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes.
Oui