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有効成分
ティカグレル
リリースフォーム
丸薬
構成
1タブ：チカグレロール90mgアジュバント：マンニトール126mg、リン酸カルシウム63mg、カルボキシメチルスターチナトリウム9mg、hyprolosis 9mg、ステアリン酸マグネシウム3mg、フィルムコーティングの組成：ヒプロメロース2910-5.6mg、チタン（E171）-1.7mg、タルク-1mg、マクロゴール400-0.6mg、黄色酸化鉄（E172）0.1mg。
薬理効果
抗血小板薬Brilintの作用機構には、直接作用するP2Y12受容体の選択的かつ可逆的なアンタゴニストであり、ADP媒介性P2Y12依存性活性化および血小板凝集を防止する、シクロペンチルトリアゾロピリミジンの化学クラスのメンバーであるチカグレロールが含まれる。 TicagrelorはADPの結合を妨げないが、P2Y12-血小板受容体とのその相互作用はADP誘発シグナル伝達を妨げる。以来血小板機能の阻害は、死、心筋梗塞または脳卒中などの心臓血管事象の危険性を低下させることが示されており、Ticagrelorはさらなる作用機序を有し、内因性アデノシンの局所濃度を阻害する内因性平衡ヌクレオシドトランスポーター（ENT-1）アデノシンは、ATPからの放出によって低酸素および組織損傷の場所に局所的に形成され、 DF。 TicagrelorはENT-1を阻害し、T1 / 2アデノシンを延長させ、それによって局所的な細胞外濃度を増加させ、局所アデノシン応答を増強する。チクログレルは、アデノシン受容体（A1、A2A、A2B、A3）に対する臨床的に有意な直接効果はなく、アデノシンに代謝されない。アデノシンには、血管拡張、心臓保護、血小板凝集の阻害、炎症の調節、および呼吸困難の発生が含まれ、チカグレロールの臨床プロファイルに影響を及ぼす可能性がある以下の効果がある。健康なボランティアおよび急性冠症候群（ACS）患者では、ticagrelorはアデノシンの以下の効果を高めた：血管拡張（健康なボランティアでの冠動脈血流増加、頭痛）、血小板機能の阻害息切れ。血小板凝集の平均阻害を決定した結果によって証明されるようしかし、臨床転帰（罹患率および死亡率）を有するアデノシンの上昇局所濃度の関係は、アセチルサリチル酸ticagrelorでの処理中に安定冠動脈疾患を有するdokazana.Nachalo deystviyaU患者は、迅速に行動し始めていない（IAT） ：0.5時間ticagrelorを受信した後、180 mgの平均IAT値の負荷用量は、2- 89％の後に到達された最大IAT値の約41％です4時間後、薬物投与後2~8時間維持される。患者の90％が70％を超えるIAT最終値は、投与preparata.Okonchanie deystviyaPriは（CABG）をグラフト冠動脈バイパスを計画した後、2時間後に到達されるticagrelorは以下を適用するために停止する場合、出血のリスクを増加させますprotsedury.Dannye前96時間はticagrelorのクロピドグレルとdrugoyPerehod 1つの薬剤から切り替えることよりも絶対値IAT 26.4パーセントの増加につながり、治療ticagrelorクロピドグレルの変化は、絶対的に減少値は24.5％をIAT。それは、抗血栓effekta.Klinicheskaya effektivnostV研究PLATO（血小板阻害および患者のアウトカム - 血小板の抑制と患者の転帰を）中断することなくticagrelorにクロピドグレルで治療を変更することができ、最後の24時間を持ち上げることなく、不安定狭心症、心筋梗塞の症状を発症した人に18624人の患者がありました又はSTセグメント上昇心筋梗塞および、または経皮的冠動脈インターベンション（CHKB）またはCABGによって保存的に治療したSTセグメント。アセチルサリチル酸ticagrelorと毎日の治療に基づいて、この研究では2回/日の90 mgの心血管死亡の発生率に及ぼす影響に起因する心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合エンドポイントの発症を予防における有効性の点でクロピドグレル75 mg /日と比較しそして心筋梗塞。負荷用量は、300 mgのクロピドグレル（600mgの用量PCI中に許容されるように）または早期顕在180 mgのtikagrelora.Effektのticagrelor（30日絶対リスク低減/ ATS / 0.6％および相対リスクの減少/ COP / 12％）でした12ヶ月の一定の治療効果を維持し、Brillintは、不安定狭心症、心筋梗塞のない心筋梗塞、心筋梗塞のない心筋梗塞患者の心血管死、心臓発作、脳卒中の複合エンドポイントの相対的リスクを軽減します。 STセグメント16％上昇（ハザード比/ OR / 0.84; 95％CI / CI / 0.77から0.92; P = 0.0003）、心血管死の21％（OR 0.79によって; 95％CI 0.69から0.91; P = 0.0013）、心筋梗塞16％（RR 0.84; 95％CI 0.75-0.95; p = 0.0045）Brilint製剤の有効性は様々である患者のグループに関係なく、体重、性別、糖尿病の病歴、一過性脳虚血発作または非出血性脳卒中、血行再建術、ヘパリンを含む併用療法（糖タンパク質のIIb / IIIa受容体、確定診断（心筋梗塞の阻害剤のSTセグメント心筋梗塞を持ち上げることなく、 STセグメント上昇および不安定狭心症）および無作為化の予定（侵襲的または保守的）の治療が含まれる。ああ、アセチルサリチル酸;これはBrilintの薬剤をアセチルサリチル酸と組み合わせて高用量で服用した場合に効力の低下が観察されたという事実で表された。薬物Brilintaとの組み合わせで連続使用のためのアセチルサリチル酸の推奨用量 - 75-150 mg.Pri Brilintaの研究では、全基準に統計的に有意な薬剤GRAを証明した：心血管系の原因による死亡、心筋梗塞や脳卒中 - どの急性冠症候群の患者では侵襲的介入が計画されている（COP 16％、SAR 1.7％、p = 0.0025）。 Brilinの薬物の有効性の検索分析では、急性冠動脈症候群患者の保存エンドポイント（COP 15％、CAP 2.3％、名目p = 0.0444）の主要エンドポイントにもCOPが示されました。使用ticagrelorとステント留置後の患者は、（COP 32％、0.6％のCAP、公称p = 0.0123）.Preparat BrilintaのCOPは、全ての原因による死亡のような凝集体に統計学的に有意な16％（2.1％SAR）基準を引き起こし血栓症率ステントを減少しました効率とのbezopasnostiSovokupny基準合わせの有効性および安全性（死亡の1.4％.Sovokupny凝集基準 - 、薬物Brilintaの受信にすべての原因からの心筋梗塞、およびinsult.SOR死は、p = 0.0003及びSARの名目上の有意水準で22％でした心血管系の原因、心筋梗塞、（COP 8％、SAR 1.4％、RR 0.92; p = 0.0257）、急性冠動脈症候群の12カ月以内にチカグレロールの肯定的効果が中和されないことが確認されている。
薬物動態
Ticagrelorは線形薬物動態を特徴とする。チカグレロールと活性代謝物（AR-C124910XX）の暴露は、約1260mgまでの線量にほぼ比例する吸収Ticagrelorは、約1.5時間の平均Tmax値で急速に吸収される。 2.5時間である.90mgの用量で1回の空腹時にTicagrelorを服用した後、Cmaxは529ng / mlであり、AUC-3451ng×h / mlであり、ticagrelorの平均絶対生物学的利用能は36％である。脂肪を食べることは、チカグレロールのCmaxまたは活性代謝産物のAUCに影響しないが、チカグレルのAUCでは21％増加し、活性代謝産物のCmaxでは22％減少する。これらの小さな変化は、臨床的に重要な意味を持ちません。経口摂取または経鼻胃管を介して胃に導入された飲料水中の粉砕錠剤の懸濁液の形態のチカグレロールは、Brilint錠剤として経口摂取されるチカルグレルと生物学的に同等である（AUCおよびCmaxチカグレルおよび範囲内の活性代謝産物サスペンションを受けた場合、最初の曝露（摂取後0.5時間および1時間後）は、ブリカント錠の形態でのチカグレロールの摂取よりも高かったが、後に（2時間から48時間まで）プロファイルションは、実際odinakovym.RaspredelenieSvyazyvanie血漿タンパク質とticagrelorとその活性代謝産物高い（> 99％）でした。代謝CYP3A4は、チカグレロールの代謝および活性代謝産物の形成を担う主なアイソザイムであり、他のCYP3A基質とのそれらの相互作用は活性化から阻害まで様々である。 Ticagrelorと活性代謝物は、P-糖タンパク質（P-gp）の弱い阻害剤であり、主な代謝物はAR-C124910XXであり、これはin vitroでのP2Y12 ADP-血小板受容体への結合の評価結果によっても確認されている。活性代謝物の全身暴露は、チカグレロール暴露の約30-40％である。はじめにチカグレロール排泄の主な経路は、肝代謝によるものである。同位体標識されたticagrelorが導入されると、放射能の約57.8％が便で排泄され、26.5％が排泄されます。尿中のチカグレロールおよび活性代謝物の排泄量は、投与量の1％未満である。一般に、活性代謝産物は胆汁中に排泄される。 Ticagrelorと活性代謝物の平均T1 / 2はそれぞれ7時間と8.5時間であった。高齢患者（75歳以上）の特別な臨床状況における薬物動態は、Ticagrelor（CmaxとAUCが約25％高い）若い患者。これらの違いは臨床的に重要であるとは考えられていません。子供にはticagrelorの使用に関するデータはありません。これらの差異は臨床的に重要であるとは考えられていません。アジア人患者の平均バイオアベイラビリティは白人よりも39％高いです。重症腎不全（CC <30 ml /分）の患者では、チカグレロールの暴露は約20％低下し、活性代謝物は約17％増加しています（Brilintのバイオアベイラビリティは白人と比較して18％軽度の肝機能不全の患者では、健康なボランティアと比較して、CmaxおよびAICが12％および23％高かった。 Ticagrelorは、中等度または重度の肝不全の患者では研究されていないため、このカテゴリーの患者でのこの薬剤の使用は禁忌である。
適応症
アセチルサリチル酸と組み合わせて： - 急性冠動脈症候群（不安定狭心症、ST上昇またはST心筋梗塞のない心筋梗塞[STEMI]）患者（薬物療法を受けた患者を含む）および曝露された患者におけるアテローム血栓性合併症の予防経皮的冠動脈インターベンションまたは冠動脈バイパス手術。
禁忌
- チカルグレルまたは薬剤のいずれかの成分に対する過敏症; - 活動性病理学的出血; - 頭蓋内出血の病歴; - 中等度または重度の肝不全; - 強力なCYP3A4阻害薬（例えばケトコナゾール、クラリトロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、アタザナビル） - 18歳未満の小児および青年（このグループの患者の有効性および安全性に関するデータが不足しているため）注意：出血の素因がある患者最近の外傷、出血障害、活動性または最近の消化管出血など）; Brilintを摂取する前に24時間出血の危険性を高める薬剤（すなわち、NSAID、経口抗凝固剤および/または線維素溶解剤）を併用する患者では、 Brilintの臨床使用経験が不十分であるため徐脈発症のリスクが高い患者（例えば、ペースメーカーなしのSSS患者、AVブロックIIまたはIII、徐脈関連の失神患者）徐脈を引き起こす薬物と一緒に;喘息およびCOPD患者の場合（患者が呼吸困難、長期の呼吸困難または呼吸困難の新たなエピソードを報告した場合、検査を実施し、不耐性の場合には、チカグレロールによる治療を停止すべきである）。したがって、腎機能を評価する必要があるのは、日常的な臨床診療、75歳以上の患者、特に腎不全の患者十分に中等度および重度の歴史の中で高尿酸血症や痛風性関節炎患者で受容体拮抗薬angiotenzina.Neobhodima注意を受けている患者。予防的対策として、高尿酸血症性腎症の患者でのticagrelorの使用は避けるべきである。高投与量（300mg以上）でのticagrelorとacetylsalicylic acidの併用は勧められない。強力なP-糖タンパク質阻害剤との併用によるデータはない（例えば、ジグリセリドの血中濃度、ベラパミル、キニジンなど）があるため、これらの薬剤との併用療法は慎重に行わなければなりません。
安全上の注意
推奨用量を超えないでください。
妊娠中および授乳中に使用する
妊婦へのBrilintaの使用に関するデータが欠落しているか、または限られている。実験的な動物実験では、ticagrelorは母親の体重増加をわずかに減少させ、新生児の生命力を低下させ、体重を増加させたが、妊娠中には、成長遅延。動物における利用可能な薬力学的、毒物学的データは、チカグレロールおよびその活性代謝産物が母乳中に排泄されることを示している。
投与量および投与
Brilintの使用は180mg（2錠90mg）の単回投与で開始し、90mgを1日2回服用し続ける必要があります。錠剤を飲み込むのが困難な患者（または2錠 - 負荷線量を受ける場合は、細かい粉末の状態に粉砕し、飲料水の1/2カップに混ぜ、直ちにその懸濁液を飲む。残りの飲料水をさらに1/2カップと混合し、得られた懸濁液を飲む。懸濁液は、経鼻胃管（CH8以上）を介して投与することもできる。懸濁液を導入した後、患者の胃を完全に服用するためには、経鼻胃管を水で洗う必要がありますが、同時に禁忌がない場合は、アセチルサリチル酸を毎日75mgから150mgまで処方します。 Brilintの用量が不足している場合は、予定された時間に1錠90mgの錠剤（次回用量）のみを服用し、必要に応じてクロピドグレルを服用している患者はBrilintを服用することができます。早期撤退の臨床的必要がある場合を除き、ブリリン療法を12ヶ月間実施することが推奨される。 12カ月以上にわたるチカグレルの使用に関するデータは限られている。急性冠動脈症候群の患者では、Brilintを含む抗血小板療法の早期中止は、基礎疾患の結果として心血管死または心筋梗塞のリスクを増加させる可能性がある。高齢者には、用量調整は必要ありません。腎不全の患者は、薬剤の用量調整を必要としません。血液透析患者のBrilintの使用に関する情報はないため、これらの患者での使用は示されていません。軽度の肝不全の患者は、用量調整を必要としません。中等度または重度の肝不全患者のBrilintについての研究はなかったため、このカテゴリーの患者での使用は禁忌である。成人で承認された適応症に従って、18歳未満の小児および青年におけるBrilintの安全性および有効性は確立されていない。
副作用
PLATO試験によると、ticagrelorを投与された患者で報告された最も頻繁な副作用は、息切れ、挫傷、鼻血であった。
過剰摂取
症状：投与量の増加を伴う単一の試験において、胃腸管への悪影響は用量制限的であった。過量投与の間に生じたかもしれない他の臨床的に重大な有害反応は、呼吸困難および心室の休止であった。血小板の抑制のために、出血の持続時間の増加はBrilintの過剰投与で推定される薬理学的効果である。治療：臨床症状およびECGをモニターする。 Ticagrelorは血液透析によって排泄されないが、解毒剤は知られていない。症状の治療は、受け入れられた基準に従って実施されるべきである。適切な支援策を実施するには、出血の発達が必要である。
他の薬との相互作用
CYP3A4アイソザイムCYP3A4阻害剤によって代謝されるBrilinta薬に対する他の薬剤の影響。 CYP3A4の強力な阻害剤：それぞれ2.4および7.3倍の増加CmaxおよびAUC ticagrelorとケトコナゾールのticagrelorの併用。活性代謝物のCmax及びAUCは、それぞれ89％および56％減少しています。 CYP3A4（クラリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、およびアタザナビル）の他の強力な阻害剤は、CYP3A4の薬剤Brilinta protivopokazano.Umerennye阻害剤との併用ので、同じ効果を持っているでしょう：ticagrelorとジルチアゼムの併用は、AUC 2.7倍、69％でticagrelor Cmaxに増加しました活性代謝物のCmaxは38％で減少従って、AUCは変更されません。ティカグレロールはジルチアゼム血漿濃度に影響しない。シクロホスファミド（P-gpおよびCYP3A4の阻害剤）と同時に、CYP3A4の他の中等度阻害剤（例えば、アンプレナビル、アプレピタント、エリスロマイシン、フルコナゾール）を投与することもできる。シクロスポリン（600mgの用量で）をチカグレロールと併用すると、チカグレロールのCmaxおよびAUCがそれぞれ2.3倍および2.8倍増加する。同時に、活性代謝物のAUCが32％増加し、Cmaxが15％減少する。チカグレロールは、シクロスポリン、CYP3A4誘導物質の血漿濃度に影響を与えない。リファンピシンとチカグレロールとの併用は、チカグレルのCmaxおよびAUCをそれぞれ73％および86％減少させる。最大活性代謝物は変化せず、AUCは46％減少する。 CYP3A4の他の誘導因子（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、およびフェノバルビタール）は、Brilintの薬物の曝露を減少させる可能性がある。 CYP3A4の強力な誘発剤は、Brilintの薬物の暴露と有効性を低下させる可能性があります。相互作用の薬理学的研究の結果によると、チカグレロールとヘパリン、エノキサパリン、アセチルサリチル酸またはデスモプレシンとの併用は、チカグレロール、その活性代謝物、およびADP依存性血小板凝集の薬物動態に影響しない。止血に影響を及ぼす薬剤を処方する臨床症状がある場合は、Brilintとの併用で注意して使用すべきであり、Ticagrelorの暴露を増加させる可能性のあるP-糖タンパク質の強力な阻害剤（例えば、ベラパミルおよびキニジン） 。併用療法を避けることができない場合は、併用療法を慎重に行うべきである。同時に、シンバスタチン酸のCmaxおよびAUCがそれぞれ64％および52％増加し、場合によっては、これらの指標が2〜3倍増加する。 40mg /日を超える用量のシンバスタチンとチカグレロールとの併用は、シンバスタチンの副作用の発症につながる可能性がある。したがって、必要に応じて、この組み合わせは、治療の潜在的リスクと恩恵の比率を評価する必要があります。アトルバスタチンとアトロバスタチン酸代謝産物のCmaxとAUCはそれぞれ23％と36％増加します。全てのアトルバスタチン酸代謝物について同様のCmaxおよびAUC値の上昇が観察される。これらの変化は臨床的に重要であるとは考えられていません。CYP3A4によって代謝されるスタチンの同様の効果は除外できません。 PLATO試験では、ticagrelorと様々なスタチンを投与された群の患者の93％がスタチンの安全性に関する望ましくない兆候を経験しなかった.Ticagrelorは中等度のCYP3A4阻害剤である。狭い治療指数（例えば、シサプリドまたは麦角アルカロイド）を有するBrilintおよびCYP3A4基質の併用は推奨されない。なぜなら、 CYP2C9アイソザイムによって代謝される薬剤チカグレロールとトルブタミドの併用により、これらの薬剤のいずれの血漿濃度も変化しなかった。これは、チカグレロールがCYP2C9アイソザイムの阻害剤ではなく、ワルファリンやトルブタミドのような薬物のCYP2C9介在性代謝に影響を及ぼすとは考えにくいことを示唆している。レボノルゲストレルの薬物動態に影響する。 P-gp基質（ジゴキシンおよびシクロスポリンを含む）ジクチリンとチカグレロールの併用はジゴキシンのCmaxおよびAUCをそれぞれ75％および28％増加させる。チカグレルと一緒に服用した場合、ジゴキシンの平均Cminは30％増加し、場合によっては2倍増加した。ジクチンを使用すると、ticagrelorのCaxおよびAUCは変化しなかった。したがって、ジリキシンやシクロスポリンのような狭い治療指数を有するBrillintとP-gp依存性の薬物を同時に使用して、適切な臨床検査および/または臨床検査を行うことが推奨されます。しかし、PLATO試験では、徐脈を引き起こす可能性がある薬物（例えば、β遮断薬が96％、ジルチアゼムおよびベラパミルを含む33％がカルシウムジアゾーム、4％がジゴキシン）を併用すると臨床的に有意な有害事象は認められなかった。 PLATO試験では、Brilintは、長期投与の一環として、アセチルサリチル酸、プロトンポンプ阻害剤、スタチン、ベータブロッカー、ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤、ヘパリンオーム、低分子量ヘパリン、短期療法の一部としての静脈内投与のための糖タンパク質IIb / IIIa受容体阻害剤。 Brilintとヘパリン、エノキサパリンまたはデスモプレシンとの併用は、APTT、活性凝固時間（ABC）およびXa因子の研究に影響しなかったが、薬力学的相互作用の可能性があるため、併用する際には注意が必要である。止血に影響を及ぼす薬剤との併用。選択的インヒビターの使用の背景に対する皮下出血の報告大容量（200ミリリットル3回/日）でのグレープフルーツジュースの薬Brilinta.Pri毎日の使用と同時投与したときに、セロトニン再取り込み（例えば、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン）は、二重の増加ticagrelorの露出を認められたように注意することをお勧めします。このようなチカグレロール曝露の増加は、ほとんどの患者にとって臨床的意義はないと予想される。
特別な指示
出血発症のリスクBrillint療法とアセチルサリチル酸を投与された急性冠動脈症候群の患者では、プラトーで定義されているような大出血+軽度の出血などのCABGや出血による重大な出血がないリスクが高かったが、 Brilintを処方する際、アテローム血栓症の予防の利点と上昇した患者のリスクの比臨床的な証拠がある場合、Brilintは次の患者群で注意して使用すべきである： - 患者の出血感受性（例えば、最近の傷害、最近の手術、出血障害、胃腸管からの活動性または最近の出血）。 Brilinの使用は、活動的な病理学的出血、頭蓋内出血の病歴、中等度または重度の肝不全、出血のリスクを増加させる薬剤の併用（例えば、NSAID、経口抗凝固剤および/または線維素溶解剤の24時間以内の服用） Brilintを使用する前の血小板輸血の止血効率に関するデータはありません。 Brilintaは血液中の輸血された血小板を抑制することができます。以来抗線維素溶解療法（アミノカプロン酸またはトラネキサム酸）および/または組換え第VIIIa因子は止血を増加させることができる。出血の原因を突き止めて中止したら、Brilintの治療を再開することができます。外科手術スケジュール手術や新薬の服用開始前に、患者はBrillinについて医師に知らせなければなりません。治療を中止した1日目を除くすべての日にクロピドグレルを使用した場合、ブリーを服用したときに重大な出血の発生率が高かった患者が計画された手術を受け、抗血栓効果が望ましくない場合、手術の7日前にBrilint療法を中止すべきである徐脈発生の危険性がある患者一般的に無症候性の休止が発見されたため、徐脈（例えば、SSSと診断されたペースメーカーがない患者、II型またはIII型の心臓のAV-遮断、徐脈に関連する失神）は、評価する主な研究には含まれなかったBrilintの安全性と有効性の鍵したがって、これらの患者での臨床使用経験が限られているため、Brilintを注意深く処方することをお勧めします。しかしながら、徐脈を引き起こすことがある1種以上の薬物（例えば、96％ベータ遮断薬、33％カルシウムチャネル遮断薬、ジルチアゼムおよびベラパミル、および4％ジゴキシン）と組み合わせて臨床的に有意な副作用はなかった。クロピドグレルと比較してチカグレロール群で毎日のECGホルターモニタリングを使用した場合、急性冠動脈症候群（ACS）の急性期の患者はより多くの心室停止が3秒を超えた。慢性心不全の患者では、ACSの急性期の一般集団と比較して、ホルカルターの毎日のモニタリングによって記録された心室休止の数の増加が、より頻繁に観察されたが、最初の1ヶ月では増加しなかった。息切れBrilintを使用したときの息切れは、通常、治療が続くにつれて消えていく、強度が弱くまたは中程度である。気管支喘息/ COPD患者は、Brilintを服用した場合、息切れの絶対リスクが高くなる可能性があります。喘息/ COPD患者では、ティカグレロールを注意して使用すべきである。 ticagrelorを服用したときの呼吸困難のメカニズムは明らかではありません。患者が呼吸困難の新たなエピソードを発症した場合、呼吸困難が持続するか、またはブリリントの使用中に完全な検査が必要であり、不耐症の場合、その薬物を止めるべきである。この効果のメカニズムは分かっていません。腎機能の評価は、薬剤の開始から1ヵ月後に行い、その後、日常的な臨床診療に従って、75歳以上の患者、中程度または重度の腎不全患者に特に注意を払い、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト療法を受けるべきである。チカグレロールを投与された患者の尿酸値は、クロピドグレルを投与した場合よりも高尿酸血症のリスクが高い。高尿酸血症または痛風性関節炎の病歴を有する患者には注意が必要である。予防措置として