Betmig Filmtabletten mit verlängerter Wirkung 50 mg N10
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Wirkstoffe
Mirabegron
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Pillen
Zusammensetzung
Mirabegron 50 mg pro Tablette. Sonstige Bestandteile: Macrogol 2.000.000 - 70 mg, Macrogol 8000 - 119,6 mg, Hyprolose - 7,5 mg, Butylhydroxytoluol - 0,4 mg, Magnesiumstearat - 2,5 mg. Die Zusammensetzung der Filmhülle: Opadry 03F42192 (Hypromellose 2910 6 MPa · s - 69,536%, Macrogol 8000 - 13,024%, Eisenfarbstoff-Gelboxid - 17,44%) - 7,5 mg.
Pharmakologische Wirkung
Pharmazeutische Gruppe: Präparate zur Behandlung urologischer Erkrankungen / Pharmakologische Wirkung: Mirabegron ist ein wirksamer selektiver Beta3-Adrenorezeptor-Agonist. In Studien mit Mirabagron wurde die Entspannung der glatten Muskulatur der Blase bei Ratten und in einer isolierten menschlichen Gewebezubereitung sowie eine Erhöhung der cAMP-Konzentrationen im Blasengewebe bei Ratten gezeigt. So verbessert Mirabagron die Reservoirfunktion der Blase, indem es die in seiner Wand befindlichen Beta3-Adrenorezeptoren stimuliert. Studien haben die Wirksamkeit von Mirabagron bei Patienten gezeigt, die zuvor M-Anticholinergika zur Behandlung von überaktiver Blase (GMF) erhalten haben, und bei Patienten ohne Vorgeschichte einer M-Anticholinergika-Therapie. Mirabegron war auch bei Patienten mit GMF wirksam, die die Behandlung mit M-Holinoblokatorami wegen mangelnder Wirkung abbrachen. Urodynamik. Eine 12-wöchige Studie bei Männern mit Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) und einer infravesikalen Obstruktion (IVO) zeigte, dass die Sicherheit und gute Verträglichkeit von Mirabegron in Dosen von 50 und 100 mg einmal täglich sowie die Abwesenheit von Mirabegron auf die zystometrischen Parameter nachgewiesen wurden. Die Auswirkung auf das QT-Intervall. Bei Dosen von 50 mg und 100 mg hatte Mirabagron keinen Einfluss auf das durch die Pulsfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcI-Wert), das während der Analyse für die auf Geschlecht basierenden Gruppen und für die gesamte Patientengruppe aufgezeichnet wurde. Die Wirkung einer wiederholten oralen Einnahme von Mirabegron in einer therapeutischen Dosis (50 mg einmal täglich) und übertherapeutischen Dosen (100 und 200 mg einmal täglich) auf den QTcI-Wert wurde in einer separaten Studie (TQT-Studie) untersucht (n = 164 gesunde männliche Probanden und n = 153 gesunde weibliche Freiwillige). Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, die Mirabegron in Dosen von 50 und 100 mg erhielten, überschritt die Obergrenze des einseitigen 95% -Konfidenzintervalls für die zeitlich größte Differenz zwischen Placebo und QTcI zu keiner Zeit 10 ms. Einfluss auf Pulsfrequenz und Blutdruck bei Patienten mit GMF.Während der 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu Phase 3 bei Patienten mit GMF (mittleres Alter 59 Jahre), die einmal täglich 50 mg Mirabegron erhalten hatten, kam es zu einem Anstieg der Basis-Durchschnittswerte des Unterschieds zwischen Placebo und der Pulsfrequenz (um 1 Schläge / min.) ) und systolischer Blutdruck / diastolischer Blutdruck (SBP / DBP) (etwa 1 mmHg oder weniger). Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks während der Behandlung sind reversibel und verschwinden nach Absetzen des Arzneimittels. Einfluss auf den Augeninnendruck (IOP). 56 Tage nach Beginn der Einnahme von Mirabegron in einer Dosis von 100 mg einmal täglich beobachteten gesunde Freiwillige keinen Anstieg des IOP. In der Phase-I-Studie (n = 310) wurde die Wirkung von Mirabegron auf den IOP unter Verwendung der Goldmann-Applanationstonometrie geschätzt: Mirabegron bei einer Dosis von 100 mg unterschied sich nicht von Placebo hinsichtlich des Ausmaßes der Wirkung auf den Mittelwert der Änderung der anfänglichen durchschnittlichen IOP-Werte nach 56 Tagen.
Pharmakokinetik
Saugen Nach oraler Verabreichung wird Mirabagron in den Blutkreislauf aufgenommen und erreicht zwischen drei und vier Stunden nach der Verabreichung eine maximale Plasmakonzentration (Cmax). Studien haben gezeigt, dass die absolute Bioverfügbarkeit von 29% auf 35% ansteigt, nachdem die Dosis von 25 mg auf 50 mg erhöht wurde. Gleichzeitig nahmen der Durchschnittswert von Cmax und der CPD-Wert mehr als proportional zur Dosis zu. Gleichgewichtskonzentrationen werden nach 7-tägiger Einnahme von Mirabegron einmal täglich erreicht. Nach einmaliger Anwendung einmal täglich ist die Konzentration von Mirabegron im Blutplasma im Gleichgewichtszustand etwa zweimal höher als nach einer Einzeldosis des Arzneimittels. Die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf das Medikament. Während der Phase-3-Studien wurde die gleiche Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Behandlung bei der Einnahme von Mirabegron während und außerhalb der Mahlzeit nachgewiesen. Daher kann die empfohlene Dosis von Mirabegron sowohl während als auch außerhalb der Mahlzeit eingenommen werden. Verteilung Mirabegron ist intensiv im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen bei stabilen Bedingungen (Vss) beträgt ca. 1.670 l. Mirabegron bindet (etwa 71%) an Plasmaproteine und zeigt außerdem eine mäßige Affinität für Albumin und alpha-1-Säureglycoprotein. Mirabegron wird an rote Blutkörperchen verteilt.Die Konzentrationen von 14C-markiertem Mirabegron in roten Blutkörperchen waren zweimal höher als im Plasma (wie in In-vitro-Studien gezeigt wurde). Stoffwechsel Es gibt viele Stoffwechselwege von Mirabagron im Körper, einschließlich Dealkylierung, Oxidation, (direkte) Glucuronidierung und Amidhydrolyse. Nach einer einmaligen Injektion von 14C-Mirabegron ist Mirabegron der Hauptumlaufbestandteil. Im menschlichen Blutplasma wurden zwei Hauptmetaboliten von Mirabegron gefunden: Beide sind Glucuronide (Phase-II-Metaboliten) und machen 16% bzw. 11% der Gesamtkonzentration des Arzneimittels aus. Diese Metaboliten besitzen keine pharmakologische Aktivität. Trotz der Beteiligung von CYP2D6- und CYP3A4-Enzymen am oxidativen Stoffwechselweg von Mirabogron unter In-vitro-Bedingungen ist die Rolle dieser Isoenzyme bei der Gesamteliminierung in In-vivo-Bedingungen gering. Folgerung Die Gesamtclearance (Clobshch) des Medikaments - etwa 57 l / h. Die Endhalbwertszeit (t1 / 2) beträgt ungefähr 50 Stunden. Die renale Clearance (Clpoch) beträgt ca. 13 l / h, was fast 25% der Gesamtmenge an Cl entspricht. Die Hauptmechanismen der Nierenentfernung sind die aktive tubuläre Sekretion und die glomeruläre Filtration. Die Menge an unverändertem Mirabegron, die im Urin ausgeschieden wird, ist dosisabhängig und variiert von 6,0% nach Einnahme des Arzneimittels in einer Tagesdosis von 25 mg bis 12,2% nach Einnahme einer Tagesdosis von 100 mg. Nach Einnahme von 160 mg 14C-Mirabegron durch gesunde Freiwillige werden etwa 55% der Radiomarkierung im Urin und 34% im Stuhl gefunden. Der Anteil von unverändertem Mirabagron betrug ungefähr 45% des gesamten mit Isotopen markierten Arzneimittels im Urin, was auf das Vorhandensein von Metaboliten hindeutet. Der größte Teil des mit Isotopen markierten Arzneimittels im Stuhl war unverändertes Mirabegron. Merkmale der Pharmakokinetik in bestimmten Kategorien von Patienten: Alter. Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung. In Studien waren die Cmax- und AUC-Werte für Mirabegron und seine Metaboliten bei älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Freiwilligen (18–45 Jahre) ähnlich. Paul Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich. Rennen Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Rasse des Patienten ist nicht erforderlich. Rasse hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels.
Hinweise
Behandlung des Harndranges, häufiges Wasserlassen und / oder dringende Harninkontinenz bei Patienten mit überaktivem Blasensyndrom (OAB)
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Betmiga oder gegen Hilfsstoffe - Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren - Schwangerschaft und Stillzeit
Sicherheitsvorkehrungen
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis für sie sollte 25 mg / Tag nicht überschreiten Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz sollten bei gleichzeitiger Einnahme starker Inhibitoren des CYP3A-Isoenzyms mit Vorsicht behandelt werden Sie sollten 25 mg / Tag nicht überschreiten Patienten mit einem mäßigen Stadium des Leberversagens sollten mit Vorsicht behandelt werden, und die Dosis für sie sollte 25 mg / Tag nicht überschreiten Patienten mit einem milden Peche-Stadium Nachtversagen (Klasse A auf der Child-Pugh-Skala) sollte bei Einnahme starker Inhibitoren des CYP3A-Isoenzyms mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis sollte 25 mg / Tag nicht überschreiten Patienten mit unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie Seit Patienten mit Betmig wurden Studien mit unkontrollierten Patienten durchgeführt Es wurde keine arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck> 180 mm Hg und / oder diastolischer Blutdruck> 110 mm Hg) durchgeführt, so dass das Medikament für diese Patientengruppe nicht empfohlen wird nnye Betmiga Daten in Bezug auf die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit Stadium 2 Hypertonie (systolischer Blutdruck> 160 mmHg. st. und / oder diastolischer Blutdruck> 100 mmHg.) Patienten mit angeborener oder erworbener Verlängerung des QT-Intervalls Mirabegron in therapeutischen Dosen zeigten im Rahmen der durchgeführten Studien keine klinisch signifikante Verlängerung des QT-Intervalls. Da Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, nicht an diesen Studien mit Mirabegron teilgenommen haben, ist die Wirkung auf solche Kategorien von Patienten nicht bekannt. Diese Kategorie von Patienten sollte mit Mirabagron mit Vorsicht angewendet werden: Es ist erforderlich, Mirabagron in Kombination mit Medikamenten mit einem engen therapeutischen Index und Medikamenten zu verschreiben, die durch ein CYP2D6-Isoenzym, z. B. Thioridazin, zur Behandlung von Arrhythmien vom Typ 1C (z. Propafenon) und tricyclische Antidepressiva (zum Beispiel Imipramin, Desipramin).Mirabegron sollte auch mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit Medikamenten eingenommen wird, die vom Isoenzym CYP2D6 metabolisiert werden und deren Dosis einer individuellen Bestimmung unterliegt.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Mirabegron während der Schwangerschaft vor. Die Ergebnisse von Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren deuten nicht auf eine direkte oder indirekte negative Wirkung von Miragegron hin. Um mögliche negative Auswirkungen auf den Fötus zu vermeiden, sollte die Anwendung von Betmiga bei schwangeren Frauen und bei Frauen im gebärfähigen Alter und ohne Kontrazeptiva vermieden werden. Stillzeit Bei Nagern geht Mirabegron in die Muttermilch über. Daher besteht beim Menschen die Gefahr, dass das Medikament in die Muttermilch gelangt. Studien zur Wirkung von Mirabegron auf die Muttermilchproduktion, zur Verteilung von Miragegron mit der Muttermilch und zu Auswirkungen auf das Kind liegen nicht vor. Mirabegron darf nicht während der Stillzeit bei Frauen angewendet werden. Fertilität In Tierversuchen wurde die Wirkung von Miragegron auf die Fertilität in nicht letalen Dosen nicht nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Mirabagron die Fruchtbarkeit beim Menschen beeinflusst.
Dosierung und Verabreichung
Erwachsene (über 18 Jahre), inkl. Halbpension Ältere Menschen einmal täglich 50 mg mit einer Flüssigkeit, unabhängig von der Zeit der Mahlzeiten. Die Tablette muss als Ganzes genommen werden, sie kann nicht gekaut werden, weil Dies kann die verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs beeinträchtigen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Phase 3 bei Patienten, die Mirabegron in einer Dosis von 50 mg erhielten, berichtet wurden, sind Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Bei Patienten, die Mirabagron in einer Dosis von 50 mg erhielten, erreichte die Häufigkeit der Tachykardie 1,2%. Bei 0,1% der Patienten, die Mirabegron in einer Dosis von 50 mg erhielten, führte die Entwicklung einer Tachykardie zu einem vorzeitigen Abbruch der Teilnahme an der Studie. Bei Patienten, die Mirabagron 50 mg erhielten, betrug die Inzidenz von Harnwegsinfektionen 2,9%. Die Entwicklung von Harnwegsinfektionen führte bei keinem der Patienten, die Mirabegron in einer Dosis von 50 mg erhielten, zu einem vorzeitigen Abbruch der Teilnahme an der Studie.Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörte auch Vorhofflimmern (0,2%). Im Verlauf einer Langzeitstudie (1 Jahr) mit aktiver Kontrolle (Kontrollarzneimittel-Kontrollin-holinoblokator) wurden Nebenwirkungen festgestellt, die in Erscheinung und Häufigkeit denen in 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase 3 ähnelten In jeder Gruppe sind die Reaktionen aufgelistet, wenn der Schweregrad abnimmt. Infektionen und Invasionen: häufig - Harnwegsinfektion, selten - Vaginalinfektion, Blasenentzündung. Erkrankungen des Sehorgans: selten - Augenlidödem Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems: häufig - Tachykardie; selten - schneller Herzschlag, Vorhofflimmern. Verletzungen des Gastrointestinaltrakts: selten - Dyspepsie, Gastritis; selten - Schwellung der Lippen. Verletzungen der Haut und des Unterhautgewebes: selten - Urtikaria, Makula-Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, Juckreiz; selten - Leukozytoklastische Vaskulitis, Purpura. Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: selten - Gelenkentzündung. Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: selten - vulvovaginaler Juckreiz. In Laborstudien festgestellte Abnormalitäten: selten - erhöhter Blutdruck, erhöhte GGT-Aktivität, erhöhte AST-Aktivität, erhöhte ALT-Aktivität.
Überdosis
Im Falle einer einmaligen Verschreibung von Mirabegron verwendeten gesunde Freiwillige Dosen bis zu 400 mg. Bei Verwendung einer solchen Dosis wurden unerwünschte Ereignisse in Form eines schnellen Herzschlags (bei 1 von 6 Freiwilligen) und einer Erhöhung der Pulsfrequenz von mehr als 100 Schlägen / min (bei 3 von 6 Freiwilligen) aufgezeichnet. Bei wiederholter Anwendung (innerhalb von 10 Tagen) des Medikaments in täglichen Dosen von bis zu 300 mg bei gesunden Freiwilligen wurden ein Anstieg der Pulsfrequenz und ein Anstieg des systolischen Blutdrucks aufgezeichnet. Bei einer Überdosierung ist eine symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt. Notwendigkeit, Herzfrequenz, Blutdruck und EKG zu kontrollieren.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Daten aus In-vitro-Studien Mirabegron ist ein moderater Inhibitor mit einem zeitabhängigen CYP2D6-Isoenzym und einem schwachen Inhibitor des CYP3A-Isoenzyms. In hohen Konzentrationen inhibierte Mirabagron den Transport von Medikamenten durch P-Glycoprotein.Forschungsdaten in vivo CYP2D6-Isoenzym-Polymorphismus Der genetische Polymorphismus von CYP2D6-Isoenzym hat einen minimalen Einfluss auf die durchschnittliche Miragegron-Konzentration im Blutplasma. Obwohl die Wechselwirkung von Miragegron mit Inhibitoren des CYP2D6-Isoenzyms nicht untersucht wurde, ist dies theoretisch nicht zu erwarten. Bei Patienten, die CYP2D6-Isoenzym-Inhibitoren einnehmen, sowie bei Patienten mit einem langsameren Metabolismus von CYP2D6-Isoenzymsubstraten ist keine Dosisanpassung von Mirabegron erforderlich. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln Die meisten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln wurden mit 100 mg Miragegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Freisetzung (OKAS) untersucht. Bei der Untersuchung der Wechselwirkungen von Mirabegron mit Metoprolol und Mstformin wurde Mirabegron mit sofortiger Freisetzung (IR) in einer Dosis von 160 mg verwendet Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Mirabagron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder -träger hemmen, aktivieren oder das Substrat bilden, sind nicht zu erwarten, mit Ausnahme der Hemmwirkung von Mirabagron auf den Metabolismus der Substrate des CYP2D6-Isoenzyms. Die Wirkung auf die Enzyminhibitoren Die Mirabegron-Konzentration (AUC) stieg bei gesunden Freiwilligen unter dem Einfluss eines starken Inhibitors von CYP3A / P-gp-Isoenzymen Ketoconazol um das 1,8-fache. Eine Dosisanpassung von Mirabegron ist bei gleichzeitiger Einnahme mit CYP3A- oder P-gp-Isoenzym-Inhibitoren nicht erforderlich. Bei Patienten, die an leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (eGFR 30–89 ml / min / 1,73 m2) oder leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) leiden, sollten jedoch solche starken Inhibitoren der CYP3A-Isoenzyme wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir und Bei Clarithromycin beträgt die empfohlene tägliche Dosis von Mirabegron 25 mg, unabhängig von der Mahlzeit. Auswirkungen auf Enzyminduktoren Substanzen, die CYP3A- oder P-gp-Isoenzyme induzieren, reduzieren die Miragegronkonzentration im Plasma. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Mirabegron zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen Induktoren von CYP3A oder P-gp-Isoenzymen eingenommen wird. Die Wirkung von Mirabegron auf Arzneimittel, die durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden Bei gesunden Freiwilligen hemmt Mirabegron das Isoenzym CYP2D6 moderat, dessen Aktivität 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mirabegron wiederhergestellt wird.Die tägliche Anwendung von Mirabegron führte bei einer Einzeldosis Metoprolol zu einem Anstieg von Cmax um 90% und von PEP um 229%. Die tägliche Einnahme von Mirabegron führte bei einer Einzeldosis Desipramin zu einem Anstieg von Cmax um 79% und von PEP um 241%. Es sollte sorgfältig Mirabagron in Kombination mit Medikamenten mit einem engen therapeutischen Index und Medikamenten verschrieben werden, die durch das CYP2D6-Isoenzym weitgehend metabolisiert werden, beispielsweise Thioridazin, Arzneimittel zur Behandlung von Arrhythmien vom Typ 1C (beispielsweise Flecineid, Propafenon) und tricyclische Antidepressiva (beispielsweise Imipramin) Desipramin). Mirabegron sollte auch mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit Medikamenten eingenommen wird, die vom Isoenzym CYP2D6 metabolisiert werden und deren Dosis einer individuellen Bestimmung unterliegt. Die Wirkung von Mirabegron auf Arzneimittel, die vom Trägerprotein (P-gp) transportiert werden. Mirabegron ist ein schwacher Inhibitor des P-gp-Proteins. Mirabegron trug zu einem Anstieg von Cmax und CPD um 29% bzw. 27% bei, wenn Digoxin von gesunden Freiwilligen genommen wurde. Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Einnahme von Mirabagron und Digoxin beginnen, sollte Digoxin in der niedrigsten Dosis eingenommen werden. Gleichzeitig ist es notwendig, die Konzentrationen von Digoxin im Blutplasma zu überwachen und eine weitere wirksame Dosis von Digoxin gemäß den Ergebnissen der Kontrolltests auszuwählen. Das Hemmungspotential des P-gp-Proteins durch Mirabegron sollte bei der Verschreibung von Mirabegron in Verbindung mit Präparaten, die von P-gp-Proteinen, z. B. Dabigatran, transportiert werden, berücksichtigt werden. Andere Formen der Wechselwirkung Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet, wenn Mirabagron zusammen mit Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonogestrel enthielten, eingenommen wurde. Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Verstärkung der Wirkung von Mirabegron in Kombination mit anderen Medikamenten schlägt sich in einer Erhöhung der Pulsfrequenz nieder.
Besondere Anweisungen
Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Arbeiten mit Mechanismen Das Betmig-Medikament hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit von Fahrzeugen und Mechanismen.
Verschreibung
Ja