Byeta-Lösung zur subkutanen Injektion geben Sie 250 ml / ml 2,4 ml N1 ein
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Pharmakologische Wirkung
Exenatid (Exendin-4) ist ein Rezeptor-Agonist eines Glucagon-ähnlichen Polypeptids und ein Amidopeptid mit 39 Aminosäuren. Inkretine wie Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) erhöhen die Glukose-abhängige Insulinsekretion, verbessern die β-Zellfunktion, unterdrücken die unzureichend erhöhte Glucagon-Sekretion und verlangsamen die Magenentleerung, nachdem sie aus dem Darm in den Blutstrom gelangen.
Exenatid ist ein wirksames Incretin-Mimetikum, das die Glukose-abhängige Insulinsekretion erhöht und andere hypoglykämische Wirkungen mit sich bringt, die mit Incretin inhärent sind, was eine verbesserte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ermöglicht.
Die Aminosäuresequenz von Exenatid entspricht teilweise der Sequenz von humanem GLP-1, wodurch GLP-1-Rezeptoren beim Menschen gebunden und aktiviert werden, was zu einer erhöhten Glukose-abhängigen Synthese und Insulinsekretion von β-Zellen des Pankreas unter Beteiligung von cyclischem AMP und / oder anderem intrazellulären Signal führt Wege. Exenatide stimuliert die Insulinfreisetzung aus β-Zellen bei erhöhten Glukosekonzentrationen.
Exenatid unterscheidet sich hinsichtlich der chemischen Struktur und der pharmakologischen Wirkung von Insulin, Sulfonylharnstoffderivaten, D-Phenylalanin-Derivaten und Meglitiniden, Biguaniden, Thiazolidindionen und alpha-Glucosidase-Inhibitoren.
Exenatide verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aufgrund der folgenden Mechanismen.
Glukose-abhängige Insulinsekretion: Exenatid steigert unter hyperglykämischen Bedingungen die Glukose-abhängige Insulinsekretion aus β-Zellen des Pankreas. Diese Insulinsekretion stoppt, wenn die Glukosekonzentration im Blut abnimmt und sich ihrer Normalität annähert, wodurch das potenzielle Risiko einer Hypoglykämie verringert wird.
Die erste Phase der Insulinreaktion: Die Insulinsekretion während der ersten 10 Minuten, die als "erste Phase der Insulinreaktion" bezeichnet wird, fehlt speziell bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus ist der Verlust der ersten Phase der Insulinreaktion eine frühe Dysfunktion von β-Zellen bei Typ-2-Diabetes.
Die Verabreichung von Exenatid stellt die erste und die zweite Phase der Insulinreaktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wieder her oder verbessert sie signifikant.
Sekretion von Glucagon: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Hyperglykämie unterdrückt die Verabreichung von Exenatid die übermäßige Sekretion von Glucagon. Exenatid stört jedoch nicht die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämie.
Nahrungsmittelkonsum: Die Einführung von Exenatid führt zu einer Abnahme des Appetits und einer Verringerung der Nahrungsaufnahme. hemmt die Motilität des Magens, was zu einer Verlangsamung der Entleerung führt.
Magenentleerung: Es wurde gezeigt, dass die Einführung von Exenatid die Motilität des Magens hemmt, was zu einer Verlangsamung der Entleerung führt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt die Behandlung mit Exenatid in Kombination mit Metformin, Thiazolidindion- und / oder Sulfonylharnstoff-Medikamenten zu einer Abnahme des Nüchternblutzuckers, des postprandialen Blutzuckers und des HbA1c, wodurch die Blutzuckereinstellung bei diesen Patienten verbessert wird.
Pharmakokinetik
Saugen
Nach s / c-Verabreichung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wird Exenatid schnell resorbiert und erreicht nach 2,1 Stunden einen mittleren Cmax. Der durchschnittliche Cmax beträgt 211 pg / ml, AUCo-inf 1036 pg × h / ml nach einer s / c-Dosis von 10 mcg Exenatid. Bei Exposition gegenüber Exenatid steigt die AUC proportional zur Dosissteigerung von 5 mcg auf 10 mcg, während der Cmax-Wert nicht proportional ansteigt. Die gleiche Wirkung wurde beobachtet, wenn s / c die Einführung von Exenatid in den Bauch, den Oberschenkel oder die Schulter einführte.
Verteilung
Vd Exenatide nach s / c-Injektion beträgt 28,3 Liter.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Exenatid wird überwiegend durch glomeruläre Filtration mit anschließender proteolytischer Zersetzung ausgeschieden. Exenatide Clearance beträgt 9,1 l / h. Das letzte T1 / 2 beträgt 2,4 Stunden. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind nicht dosisabhängig.
Die gemessenen Exenatid-Konzentrationen werden ungefähr 10 Stunden nach einer Dosis bestimmt.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CC 30-80 ml / min) unterscheidet sich die Exenatid-Clearance nicht signifikant von der Clearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist keine Dosisanpassung des Arzneimittels erforderlich.Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz im Endstadium ist die durchschnittliche Clearance jedoch auf 0,9 l / h reduziert (verglichen mit 9,1 l / h bei gesunden Patienten).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Da Exenatid hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, nimmt man an, dass eine abnorme Leberfunktion die Exenatidkonzentration im Blut nicht verändert.
Ältere Menschen
Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid nicht. Daher müssen ältere Patienten keine Dosisanpassung durchführen.
Kinder
Die Pharmakokinetik von Exenatid bei Kindern wurde nicht untersucht.
Jugendliche (12 bis 16 Jahre)
In einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Altersgruppe von 12 bis 16 Jahren wurde die Verabreichung von Exenatid in einer Dosis von 5 μg von pharmakokinetischen Parametern begleitet, die den bei Erwachsenen beobachteten Parametern ähnelten.
Paul
Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Exenatid zwischen Männern und Frauen.
Rennen
Rasse hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Exenatid. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich.
Übergewichtige Patienten
Zwischen dem BMI und der Pharmakokinetik von Exenatid besteht kein deutlicher Zusammenhang.
Eine Dosisanpassung basierend auf dem BMI ist nicht erforderlich.
Hinweise
Monotherapie
- Typ-2-Diabetes als Monotherapie zusätzlich zu Diät und Bewegung, um eine ausreichende Blutzuckerkontrolle zu erreichen.
Kombinationstherapie
- Diabetes mellitus Typ 2 als zusätzliche Therapie gegen Metformin, ein Sulfonylharnstoffderivat, Thiazolidindion, eine Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoffderivat oder Metformin und Thiazolindion, falls keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht werden kann;
- Typ-2-Diabetes mellitus als zusätzliche Therapie zu einer Kombination von Basalinsulin und Metforminpräparaten zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle.
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Exenatid oder Hilfsstoffe, die Teil des Arzneimittels sind;
- Diabetes mellitus Typ 1 oder Auftreten einer diabetischen Ketoazidose;
- schwerer Grad an Nierenversagen (CC <30 ml / min);
- das Vorhandensein von schweren gastrointestinalen Erkrankungen mit gleichzeitiger Magenparese;
- Schwangerschaft
- Stillzeit (Stillen);
- Das Alter von Kindern bis zu 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern wurden nicht nachgewiesen).
- akute Pankreatitis
Mit Sorgfalt: Pankreatitis in der Geschichte.
Sicherheitsvorkehrungen
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Antrag auf Verletzungen der Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CC 30-80 ml / min) unterscheidet sich die Exenatid-Clearance nicht signifikant von der Clearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist keine Dosisanpassung des Arzneimittels erforderlich.
Das Medikament ist bei schwerem Nierenversagen kontraindiziert (CC <30 ml / min).
Verwenden Sie bei Kindern
Kontraindizierte Verwendung des Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
Bei älteren Patienten anwenden
Das Medikament Byetha® wird in die Oberschenkel-, Bauch- oder Schulterregion injiziert.
Die Anfangsdosis beträgt 5 Mikrogramm und wird während des 60-minütigen Zeitraums vor dem Morgen- und Abendessen zweimal täglich verabreicht. Verabreichen Sie das Medikament nicht nach einer Mahlzeit. Bei fehlender Injektion wird die Behandlung ohne Dosisänderung fortgesetzt.
1 Monat nach Behandlungsbeginn kann die Dosis von Byetha® zweimal täglich auf 10 mcg erhöht werden.
Bei einer gemeinsamen Ernennung des Arzneimittels Byetha® mit Metformin, Thiazolidindion oder einer Kombination dieser Arzneimittel ändert sich die Anfangsdosis von Metformin und / oder Thiazolidindion möglicherweise nicht. Im Falle einer Kombination des Arzneimittels Byeta® mit Sulfonylharnstoffderivaten kann es erforderlich sein, die Dosis des Sulfonylharnstoffderivats zu reduzieren, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Bei einer Kombination des Arzneimittels Byeta® mit einem Insulinpräparat kann es erforderlich sein, die Insulindosis zu reduzieren, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Nebenwirkungen
Monotherapie
Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen auftreten, werden nach der folgenden Abstufung aufgelistet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), selten (> 0,1%, <1%), selten ( > 0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%).
Sehr oft - Hautreaktion an der Injektionsstelle (Juckreiz).
Oft Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Appetitlosigkeit, Schwindel.
Selten - Hautreaktionen an der Injektionsstelle (Hautausschlag, Rötung).
Bei der Anwendung des Medikaments Byetha® als Monotherapie betrug die Inzidenz von Hypoglykämien 5% im Vergleich zu 1% Placebo.
Die meisten Hypoglykämie-Episoden waren mild oder mäßig.
Kombinationstherapie
Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen auftreten, werden nach der folgenden Abstufung aufgelistet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), selten (> 0,1%, <1%), selten ( > 0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%).
Sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hypoglykämie (in Kombination mit einem Sulfonylharnstoffderivat), Hautreaktion an der Injektionsstelle (Juckreiz).
Oft - Dyspepsie, Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwäche, Reflux.
Nicht oft - Bauchschmerzen, Völlegefühl, Aufstoßen, Verstopfung, Geschmacksstörung, Blähungen.
Selten - Schläfrigkeit, Hautreaktionen an der Injektionsstelle (Hautausschlag, Rötung), Dehydratation (in den meisten Fällen mit Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall verbunden), Angioödem, akute Pankreatitis, beeinträchtigte Nierenfunktion (einschließlich akuter Niereninsuffizienz, Verschlimmerung chronischer Niereninsuffizienz) , erhöhte Serumkreatininkonzentration).
Selten - anaphylaktische Reaktion.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid, die gelegentlich mit Blutungen einhergehen, wurden einige Fälle von erhöhter Gerinnungszeit berichtet.
Seit Die Häufigkeit der Hypoglykämie steigt mit der gleichzeitigen Anwendung von Byetta® mit einem Sulfonylharnstoffderivat an, es ist notwendig, die Dosis des Sulfonylharnstoffderivats mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämie zu senken. Die meisten Hypoglykämie-Episoden waren mild oder mittelschwer und wurden durch orale Kohlenhydrataufnahme gestoppt.
Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen in der Intensität mild oder mäßig und führten nicht zur Aufhebung der Behandlung. Die am häufigsten festgestellte Übelkeit mit schwacher oder mäßiger Intensität war dosisabhängig und nahm mit der Zeit ab, ohne die tägliche Aktivität zu beeinträchtigen.
Spontane (Post-Marketing-) Nachrichten
Seitens des Immunsystems: sehr selten - eine anaphylaktische Reaktion.
Unterernährung und Stoffwechsel: Dehydratation, meist verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall, Gewichtsverlust.
Vom Nervensystem: Dysgeusien, Schläfrigkeit.
Aus dem Verdauungssystem: Aufstoßen, Verstopfung, Flatulenz; selten (einschließlich in sehr seltenen Fällen - nekrotisierend oder hämorrhagisch) - akute Pankreatitis.
Aus dem Harnsystem:Änderung der Nierenfunktion, inkl. akutes Nierenversagen, Verschlimmerung von chronischem Nierenversagen, beeinträchtigte Nierenfunktion, erhöhte Kreatininkonzentration im Serum.
Von der Haut und dem Unterhautgewebe: Makulosenhautausschläge, papulöse Hautausschläge, Pruritus, Urtikaria, Angioödem, Alopezie.
In Laboruntersuchungen festgestellte Abweichungen: erhöhte INR (in Kombination mit Warfarin), in einigen Fällen im Zusammenhang mit der Entwicklung von Blutungen. in einigen Fällen im Zusammenhang mit der Entwicklung von Blutungen.
Überdosis
Im Falle einer Überdosierung (die Dosis ist zehnmal höher als die empfohlene Höchstdosis), wurde Folgendes beobachtet.Symptome: schwere Übelkeit und Erbrechen sowie eine rasche Abnahme der Glukosekonzentration im Blut (Hypoglykämie).
Behandlung: symptomatisch, einschließlich in / bei der Einführung der Lösung von Dextrose bei schwerer Hypoglykämie.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Das Medikament Byetha® muss bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine schnelle Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt erfordern, mit Vorsicht angewendet werden, da Byetta® kann zu einer Verzögerung der Magenentleerung führen.
Patienten sollten angewiesen werden, oral einzunehmende Medikamente einzunehmen, deren Wirkung von ihrer Schwellenkonzentration abhängt (z. B. Antibiotika), nicht weniger als 1 Stunde vor der Verabreichung von Exenatid. Wenn solche Medikamente zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden müssen, sollten sie während dieser Mahlzeiten eingenommen werden, wenn Byetha® nicht angewendet wird.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin (0,25 mg 1 Mal / Tag) mit dem Medikament Byetha® sinkt die Cmax von Digoxin um 17% und Tmax steigt um 2,5 Stunden, jedoch ändert sich die AUC im Gleichgewichtszustand nicht.
Lovastatin
Vor dem Hintergrund der Verabreichung des Medikaments Byeta® nahmen AUC und Cmax von Lovastatin um ungefähr 40% bzw. 28% ab und Tmax stieg um ungefähr 4 Stunden an.Die gleichzeitige Verabreichung von Byeta® mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren war nicht von Änderungen der Blutfettzusammensetzung (HDL-Cholesterol) begleitet LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und TG).
Lisinopril
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger arterieller Hypertonie, stabilisiert durch Lisinopril (5–20 mg / Tag), hat Byetta® die AUC und Cmax von Lisinopril im Gleichgewicht nicht verändert. Im Gleichgewicht stieg die Rate von Lisinopril um 2 Stunden an. Die durchschnittlichen täglichen systolischen und diastolischen Blutdruckwerte veränderten sich nicht.
Warfarin
Es wurde festgestellt, dass Byetta®Tmax 35 Minuten nach Einführung des Warfarins um etwa 2 Stunden anstieg und keine klinisch signifikante Veränderung der Cmax oder AUC auftrat.
Andere hypoglykämische Medikamente
Die Verwendung des Medikaments Bytata® in Kombination mit Derivaten von D-Phenylalanin, Meglitiniden oder alpha-Glucosidase-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Besondere Anweisungen
Das Medikament Byetha® sollte nicht nach den Mahlzeiten verabreicht werden. Nicht empfohlen in / in oder in / m die Einführung des Arzneimittels.
Byate® darf nicht angewendet werden, wenn Partikel in der Lösung nachgewiesen werden oder wenn die Lösung trüb ist oder Flecken aufweist.
Aufgrund der potenziellen Immunogenität von Arzneimitteln, die Proteine und Peptide enthalten, ist es möglich, während der Therapie mit dem Arzneimittel Byetha® Antikörper gegen Exenatid zu produzieren. Bei der Mehrzahl der Patienten, bei denen die Produktion derartiger Antikörper beobachtet wurde, nahm der Titer ab, während die Therapie fortgesetzt wurde, und blieb 82 Wochen lang niedrig. Das Vorhandensein von Antikörpern hat keinen Einfluss auf die Häufigkeit und die Arten der berichteten Nebenwirkungen.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Byetta® zu einer Abnahme des Appetits und / oder des Körpergewichts führen kann und dass aufgrund dieser Auswirkungen keine Änderung des Dosierungsschemas erforderlich ist.
In präklinischen Studien an Mäusen und Ratten wurde keine karzinogene Wirkung von Exenatid gefunden. Wurde bei Ratten eine Dosis verabreicht, 128-mal so hoch wie beim Menschen, wurde eine numerische Zunahme der Schilddrüsenadenome der C-Zellen ohne Anzeichen von Malignität festgestellt, die mit einer Erhöhung der Lebenserwartung von Versuchstieren, die Exenatid erhielten, einherging.
Über seltene Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion wurde berichtet, einschließlich erhöhter Serum-Kreatinin-Spiegel, Entwicklung von Nierenversagen, Verschlimmerung von chronischem und akutem Nierenversagen; Manchmal war eine Hämodialyse erforderlich. Einige dieser Phänomene wurden bei Patienten beobachtet, die ein oder mehrere pharmakologische Arzneimittel erhielten, die die Nierenfunktion / den Wasserhaushalt beeinflussen, und / oder vor dem Hintergrund anderer unerwünschter Ereignisse, die zu einer gestörten Hydratation beitragen, wie Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall.Verwandte Medikamente waren unter anderem ACE-Hemmer, NSAR, Diuretika. Bei der Ernennung einer symptomatischen Therapie und der Abschaffung des Medikaments, vermutlich der Ursache pathologischer Veränderungen, wurde die Nierenfunktionsstörung wiederhergestellt. Bei der Durchführung von präklinischen und klinischen Studien mit Exenatid wurde kein Hinweis auf seine direkte Nephrotoxizität gefunden.
Bei der Verabreichung des Medikaments Byetta® wurde über seltene Fälle von akuter Pankreatitis berichtet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: hartnäckige starke Bauchschmerzen. Bei der Verschreibung einer symptomatischen Therapie wurde ein Abklingen einer akuten Pankreatitis beobachtet.
Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Byetha® beginnen, sollten sich mit dem der Zubereitung beigefügten „Handbuch zur Verwendung von Spritzenstiften“ vertraut machen.
Lagerbedingungen
Das Medikament sollte für Kinder unzugänglich bei einer Temperatur von 2 ° bis 8 ° C aufbewahrt werden. Haltbarkeit - 3 Jahre.
Das verbrauchte Medikament in einem Pen sollte nicht länger als 30 Tage bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C gelagert werden.