Byeta solution d'injection sous-cutanée entrer 250mkg / ml 2,4 ml N1
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Effet pharmacologique
L'exénatide (exendin-4) est un agoniste du récepteur d'un polypeptide de type glucagon et est un amidopeptide de 39 acides aminés. Les incrétines, telles que le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), augmentent la sécrétion d'insuline dépendante du glucose, améliorent la fonction des cellules β, suppriment la sécrétion insuffisamment augmentée de glucagon et ralentissent la vidange gastrique après leur entrée dans le sang de l'intestin.
L'exénatide est un puissant mimétique de l'incrétine, qui provoque une augmentation de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et a d'autres effets hypoglycémiants inhérents à l'incrétine, ce qui permet un contrôle glycémique amélioré chez les patients atteints de diabète de type 2.
La séquence d'acides aminés de l'exénatide correspond en partie à la séquence du GLP-1 humain, à la suite de laquelle il se lie et active les récepteurs du GLP-1 chez l'homme, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse dépendante du glucose et de la sécrétion d'insuline par les cellules β du pancréas avec la participation d'un AMP cyclique et / ou d'un autre signal intracellulaire manières. L'exénatide stimule la libération d'insuline par les cellules β en présence de concentrations élevées de glucose.
En termes de structure chimique et d'action pharmacologique, l'exénatide diffère de l'insuline, des dérivés de sulfonylurée, des dérivés de D-phénylalanine et des méglitinides, biguanides, thiazolidinediones et inhibiteurs de l'alpha-glucosidase.
L'exénatide améliore le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 grâce aux mécanismes suivants.
Sécrétion d'insuline dépendante du glucose: dans les cas d'hyperglycémie, l'exénatide augmente la sécrétion d'insuline dépendante du glucose à partir des cellules β du pancréas. Cette sécrétion d'insuline cesse à mesure que la concentration de glucose dans le sang diminue et approche de sa normalité, réduisant ainsi le risque potentiel d'hypoglycémie.
Première phase de la réponse à l'insuline: la sécrétion d'insuline au cours des 10 premières minutes, appelée "première phase de la réponse à l'insuline", est spécifiquement absente chez les patients atteints de diabète de type 2. De plus, la perte de la première phase de la réponse à l'insuline est un dysfonctionnement précoce des cellules β dans le diabète de type 2.
L'administration d'exénatide rétablit ou améliore de manière significative les première et deuxième phases de la réponse insulinique chez les patients atteints de diabète de type 2.
Sécrétion de glucagon: chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une hyperglycémie, l'administration d'exénatide supprime la sécrétion excessive de glucagon. Cependant, l’exénatide n’interfère pas avec la réponse normale du glucagon à l’hypoglycémie.
Consommation alimentaire: l'introduction d'exénatide entraîne une diminution de l'appétit et une diminution de l'apport alimentaire. inhibe la motilité gastrique, ce qui ralentit sa vidange.
Vidange gastrique: il a été démontré que l'introduction d'exénatide inhibe la motilité gastrique, ce qui ralentit sa vidange. Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par l'exénatide en association avec la metformine, la thiazolidinedione et / ou les sulfonylurées entraîne une diminution de la glycémie à jeun, de la glycémie postprandiale et de l'HbA1c, ce qui améliore le contrôle glycémique chez ces patients.
Pharmacocinétique
Aspiration
Après administration s / c chez les patients atteints de diabète de type 2, l’exénatide est rapidement absorbée et atteint un C max moyen après 2,1 heures, C 211 moyenne, 211 pg / ml, AUCo-inf, 1036 pg × h / ml après une dose s / c de 10 mcg d’exénatide. Lorsqu'elle est exposée à l'exénatide, l'ASC augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose de 5 à 10 mcg, alors qu'il n'y a pas d'augmentation proportionnelle de la Cmax. Le même effet a été observé lors de l'introduction de l'exénatide dans l'abdomen, la cuisse ou l'épaule.
Distribution
Vd exénatide après injection s / c est de 28,3 litres.
Métabolisme et excrétion
L'exenatide est principalement excrété en raison de la filtration glomérulaire avec décomposition protéolytique ultérieure. La clairance exenatide est de 9,1 l / h. La dernière T1 / 2 est de 2,4 heures Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide ne dépendent pas de la dose.
Les concentrations d’exénatide mesurées sont déterminées environ 10 heures après une dose.
Groupes de patients spéciaux
Patients atteints d'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CC 30-80 ml / min), la clairance de l'exénatide n'est pas significativement différente de la clairance chez les patients à fonction rénale normale; par conséquent, un ajustement de la dose du médicament n'est pas nécessaire.Cependant, chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse, la clairance moyenne est réduite à 0,9 l / h (comparé à 9,1 l / h chez les patients en bonne santé).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Étant donné que l'exénatide est principalement excrété par les reins, on pense qu'une fonction hépatique anormale ne modifie pas la concentration d'exénatide dans le sang.
Les personnes âgées
L’âge n’affecte pas les caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide. Par conséquent, les patients âgés ne sont pas tenus de procéder à un ajustement de la posologie.
Les enfants
La pharmacocinétique de l’exénatide chez l’enfant n’a pas été étudiée.
Adolescents (12 à 16 ans)
Dans une étude pharmacocinétique portant sur des patients diabétiques de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration d'exénatide à une dose de 5 mcg était accompagnée de paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux observés chez la population adulte.
Paul
Il n'y a pas de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'exénatide entre les hommes et les femmes.
Course
La race n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exénatide. Un ajustement de la dose en fonction de l'origine ethnique n'est pas nécessaire.
Patients obèses
Il n'y a pas de corrélation marquée entre l'IMC et la pharmacocinétique de l'exénatide.
Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est pas nécessaire.
Des indications
Monothérapie
- diabète de type 2 en monothérapie en plus du régime alimentaire et de l'exercice physique pour obtenir un contrôle glycémique adéquat.
Thérapie combinée
- diabète sucré de type 2 en tant que traitement supplémentaire par la metformine, un dérivé de sulfonylurée, la thiazolidinedione, une association de metformine et d'un dérivé de sulfonylurée, ou de metformine et de thiazolindione en cas d'échec du contrôle glycémique adéquat;
- Diabète sucré de type 2 en tant que traitement supplémentaire par une combinaison d’insuline basale et de préparations de metformine pour améliorer le contrôle glycémique.
Contre-indications
- hypersensibilité à l’exénatide ou à des excipients faisant partie du médicament;
- diabète sucré de type 1 ou présence d'acidocétose diabétique;
- degré grave d'insuffisance rénale (CC <30 ml / min);
- la présence de maladies gastro-intestinales graves avec parésie concomitante de l'estomac;
- grossesse
- période de lactation (allaitement);
- âge des enfants jusqu'à 18 ans (la sécurité et l'efficacité du médicament chez les enfants n'ont pas été établies);
- pancréatite aiguë.
Avec soin: pancréatite dans l'histoire.
Précautions de sécurité
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Demande de violation de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CC 30-80 ml / min), la clairance de l'exénatide n'est pas significativement différente de la clairance chez les patients à fonction rénale normale; par conséquent, un ajustement de la dose du médicament n'est pas nécessaire.
Le médicament est contre-indiqué dans l'insuffisance rénale sévère (CC <30 ml / min).
Utilisation chez les enfants
Utilisation contre-indiquée du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Utilisation chez les patients âgés
Le médicament Byetha® est une injection de SF dans la région de la cuisse, de l'abdomen ou de l'épaule.
La dose initiale est de 5 microgrammes, qui est administrée 2 fois par jour à tout moment pendant les 60 minutes précédant les repas du matin et du soir. Ne pas administrer le médicament après un repas. En cas d’absence d’injection, le traitement se poursuit sans modification de la dose.
Un mois après le début du traitement, la dose de Byetha® peut être augmentée à 10 mcg 2 fois par jour.
Lors d’une nomination conjointe du médicament Byetha® avec la metformine, la thiazolidinedione ou une association de ces médicaments, la dose initiale de metformine et / ou de thiazolidinedione peut ne pas être modifiée. Dans le cas d'une association du médicament Byeta® avec des dérivés de sulfonylurée, il peut être nécessaire de réduire la dose de dérivé de sulfonylurée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.
Dans le cas d'une association du médicament Byeta® avec une préparation d'insuline, il peut être nécessaire de réduire la dose d'insuline afin de réduire le risque d'hypoglycémie.
Effets secondaires
Monothérapie
Les effets indésirables survenant plus souvent que dans des cas isolés sont répertoriés selon la gradation suivante: très souvent (≥ 10%), souvent (≥ 1%, <10%), rarement (> 0,1%, <1%), rarement ( > 0,01%, <0,1%), très rarement (<0,01%).
Très souvent - réaction cutanée au site d'injection (démangeaisons).
Souvent - nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, perte d'appétit, vertiges.
Rarement - réactions cutanées au site d'injection (éruption cutanée, rougeur).
Lors de l'utilisation du médicament Byetha® en monothérapie, l'incidence des cas d'hypoglycémie était de 5% comparée à 1% du placebo.
La plupart des épisodes d'hypoglycémie étaient d'intensité légère ou modérée.
Thérapie combinée
Les effets indésirables survenant plus souvent que dans des cas isolés sont répertoriés selon la gradation suivante: très souvent (≥ 10%), souvent (≥ 1%, <10%), rarement (> 0,1%, <1%), rarement ( > 0,01%, <0,1%), très rarement (<0,01%).
Très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, hypoglycémie (en association avec un dérivé de sulfonylurée), réaction cutanée au site d'injection (démangeaisons).
Souvent - dyspepsie, tremblements, vertiges, maux de tête, perte d'appétit, faiblesse, reflux gastro-œsophagien.
Rarement - douleurs abdominales, ballonnements, éructations, constipation, violation du goût, flatulences.
Rarement - somnolence, réactions cutanées au site d'injection (éruption cutanée, rougeur), déshydratation (généralement associée à des nausées, des vomissements et / ou de la diarrhée), angioedème, pancréatite aiguë, altération de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, aggravation de l'insuffisance rénale chronique) , augmentation de la concentration sérique de créatinine).
Très rarement - réaction anaphylactique.
Quelques cas d'augmentation du temps de coagulation ont été rapportés avec l'utilisation simultanée de warfarine et d'exénatide, qui s'accompagne rarement de saignements.
Depuis la fréquence de l'hypoglycémie augmente avec l'administration concomitante de Byetta® et d'un dérivé de sulfonylurée; il est nécessaire de prévoir une réduction de la dose du dérivé de sulfonylurée avec un risque accru d'hypoglycémie. La plupart des épisodes d’hypoglycémie en intensité étaient légers ou modérés et ont été arrêtés par un apport oral en glucides.
En général, les effets indésirables d'intensité étaient légers ou modérés et n'ont pas entraîné l'abolition du traitement. Les nausées d'intensité faible ou modérée le plus souvent enregistrées étaient liées à la dose et diminuaient avec le temps sans nuire à l'activité quotidienne.
Messages spontanés (post-marketing)
Du côté du système immunitaire: très rarement - une réaction anaphylactique.
Malnutrition et métabolisme: déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et / ou une diarrhée, une perte de poids.
Du système nerveux: dysgueusie, somnolence.
Du système digestif: éructations, constipation, flatulences; rarement (y compris, dans de très rares cas - nécrosants ou hémorragiques) - pancréatite aiguë.
Du système urinaire:changement de la fonction rénale, incl. insuffisance rénale aiguë, exacerbation d'une insuffisance rénale chronique, altération de la fonction rénale, augmentation de la concentration sérique de créatinine.
De la peau et du tissu sous-cutané: maculose éruptions cutanées, éruptions cutanées papuleuses, prurit, urticaire, œdème de Quincke, alopécie.
Anomalies identifiées lors d'études en laboratoire: augmentation de l'INR (en association avec la warfarine), parfois associée à l'apparition de saignements. dans certains cas, associés au développement de saignements.
Surdose
En cas de surdosage (la dose est 10 fois supérieure à la dose maximale recommandée), les effets suivants ont été observés.symptômes: nausées et vomissements graves, ainsi qu’une diminution rapide de la concentration de glucose dans le sang (hypoglycémie).
Traitement: symptomatique, y compris dans / dans l'introduction de la solution de dextrose en cas d'hypoglycémie sévère.
Interaction avec d'autres médicaments
Le médicament Byaeta® doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ingèrent des médicaments nécessitant une absorption rapide par le tractus gastro-intestinal, car Byetta® peut retarder la vidange gastrique.
Il faut conseiller aux patients de prendre des médicaments par voie orale, dont l’effet dépend de la concentration seuil (par exemple, des antibiotiques), au moins 1 heure avant l’administration d’exénatide. Si de tels médicaments doivent être pris avec de la nourriture, ils doivent être pris au cours de ces repas, lorsque Byetha® n’est pas administré.
Digoxine
Avec l'administration simultanée de digoxine (0,25 mg 1 heure / jour) avec le médicament Byetha®, la Cmax de digoxine diminue de 17% et le Tmax augmente de 2,5 heures, sans toutefois modifier l'ASC à l'état d'équilibre.
Lovastatine
Lors de l'administration du médicament Byeta®, l'ASC et le Cmax de la lovastatine ont diminué d'environ 40% et 28%, respectivement, et le Tmax a augmenté d'environ 4 heures. , LDL-cholestérol, cholestérol total et TG).
Lisinopril
Chez les patients présentant une hypertension artérielle légère ou modérée, stabilisée par le lisinopril (5 à 20 mg / jour), Byetta® n'a pas modifié l'ASC ni la Cmax du lisinopril à l'équilibre. À l'équilibre, le taux de lisinopril a augmenté de 2 heures, sans modification des valeurs moyennes quotidiennes de la pression systolique et diastolique.
Warfarine
Il a été noté qu’avec l’introduction de warfarine 35 minutes après l’augmentation du médicament Byetta®Tmax d’environ 2 heures, aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC n’a été observé.
Autres médicaments hypoglycémiques
L'utilisation du médicament Bytata® en association avec des dérivés de la D-phénylalanine, des méglitinides ou des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase n'a pas été étudiée.
Instructions spéciales
Le médicament Byetha® ne doit pas être administré après les repas. Non recommandé dans / dans ou dans / m l'introduction du médicament.
Byate® ne doit pas être utilisé si des particules sont détectées dans la solution ou si la solution est trouble ou présente des taches.
En raison de l’immunogénicité potentielle des médicaments contenant des protéines et des peptides, la production d’anticorps dirigés contre l’exénatide est possible pendant le traitement par Byetha®. Chez la majorité des patients chez qui la production de tels anticorps a été constatée, leur titre diminuait à mesure que le traitement se poursuivait et restait bas pendant 82 semaines. La présence d'anticorps n'affecte pas la fréquence et les types d'effets secondaires rapportés.
Les patients doivent être informés que le traitement par Byetta® peut entraîner une diminution de l'appétit et / ou du poids, et qu'en raison de ces effets, il n'est pas nécessaire de modifier le schéma posologique.
Lors d'études précliniques chez la souris et le rat, aucun effet cancérigène de l'exénatide n'a été mis en évidence. Lorsqu’une dose a été appliquée à des rats, soit 128 fois la dose chez l’homme, une augmentation numérique des adénomes thyroïdiens à cellules C a été observée, sans aucun signe de malignité, ce qui était associé à une augmentation de l’espérance de vie des animaux de laboratoire traités par l’exénatide.
De rares cas d’altération de la fonction rénale ont été signalés, notamment élévation du taux de créatinine sérique, développement d’une insuffisance rénale, exacerbation d’une insuffisance rénale chronique et aiguë; parfois, une hémodialyse était nécessaire. Certains de ces phénomènes ont été observés chez des patients ayant reçu un ou plusieurs médicaments pharmacologiques agissant sur la fonction rénale / métabolisme de l'eau et / ou sur le fond d'autres événements indésirables contribuant à une altération de l'hydratation, tels que nausées, vomissements et / ou diarrhée.Les médicaments associés comprennent les inhibiteurs de l'ECA, les AINS, les médicaments diurétiques. Lors de la mise en place d’un traitement symptomatique et de l’abolition du médicament, vraisemblablement à l’origine de modifications pathologiques, une insuffisance rénale a été rétablie. Lors des études précliniques et cliniques sur l’exénatide, aucune preuve de sa néphrotoxicité directe n’a été constatée.
De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés avec l'administration du médicament Byetta®. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë: douleur abdominale persistante sévère. Lors de la prescription d'un traitement symptomatique, une résolution de la pancréatite aiguë a été observée.
Les patients avant de commencer le traitement par Byetha® doivent se familiariser avec le "Manuel d'utilisation des stylos à seringue" joint à la préparation.
Conditions de stockage
Le médicament doit être tenu hors de la portée des enfants, à l'abri de la lumière, non congelé, à une température de 2 à 8 ° C. Durée de vie - 3 ans.
Un médicament utilisé dans un enclos doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 ° C pendant plus de 30 jours.