Daksas Filmtabletten 0,5 mg N30
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Wirkstoffe
Roflumilast
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Pillen
Zusammensetzung
Roflumilast 500 mcg. Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat - 198,64 mg, Maisstärke - 53,56 mg, Povidon K90 - 3,9 mg, Magnesiumstearat - 2,6 mg. Zusammensetzung der Schale: Hypromellose 2910-3 mg, Macrogol 4000-4 mg, Titandioxid (E171) - 1.25 mg, Eisenfarbstoff gelbes Oxid (E172) - 0.25 mg.
Pharmakologische Wirkung
Entzündungshemmendes Medikament, PDE4-Inhibitor. Die Wirkung von Roflumilast zielt darauf ab, entzündliche Prozesse im Zusammenhang mit COPD zu beseitigen. Der Wirkungsmechanismus besteht in der Hemmung von PDE4, dem wichtigsten cyclischen Adenosinmonophosphat - einem metabolisierenden Enzym, das in Zellen enthalten ist, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind, und ein wichtiges Bindeglied in der Pathogenese von COPD. Die Wirkung von Roflumilast betrifft hauptsächlich PDE4A, 4B und 4D mit einem ähnlichen Potenzial im nanomolaren Bereich. Die Affinität zum Typ von PDE4S ist 5-10 mal geringer. Dieser Wirkungsmechanismus und diese Selektivität gelten auch für N-Oxid, das der wichtigste aktive Metabolit von Roflumilast ist. Die Hemmung von PDE4 führt zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP und einer Abnahme der Dysfunktion von Leukozyten, glatten Muskelzellen der Atemwege und Lungengefäße, Endothelzellen und Epithelzellen der Atemwege sowie von Fibroblasten im Experiment. Die Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten (in vitro) hat gezeigt, dass Roflumilast und Roflumilast-N-oxid die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Leukotrien B4, reaktive Sauerstoffspezies, TNFα, Interferongamma und Granzyme B hemmen ein Indikator für Neutrophile im Auswurf und reduziert auch den Fluss von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege von gesunden Freiwilligen, die Endotoxin erhalten haben.
Pharmakokinetik
Roflumilast wird im menschlichen Körper aktiv metabolisiert, um den pharmakodynamisch aktiven Metaboliten des N-Oxids Roflumilast zu bilden. Seit Roflumilast und Roflumilast-N-oxid sind an der Hemmung der PDE-Aktivität beteiligt (in vivo). Die Pharmakokinetik wird auf der Grundlage einer Bewertung der Gesamthemmwirkung auf PDE4 beschrieben. Die Pharmakokinetik von Roflumilast und seines N-Oxid-Metaboliten ist proportional zur Dosis im Bereich von 0,25 mg bis 1 mg.Resorption Nach oraler Verabreichung von 0,5 mg beträgt die Bioverfügbarkeit von Roflumilast insgesamt etwa 80%. Die Cmax von Roflumilast im Plasma wird gewöhnlich 1 Stunde nach Verabreichung (im Bereich von 0,5 bis 2 Stunden) auf leeren Magen erreicht. Cmax von N-Oxid wird nach 8 Stunden (von 4 bis 13 Stunden) erreicht. Die Mahlzeit beeinflusst die gesamte inhibitorische Aktivität von PDE4 nicht, aber sie verzögert den TCmax von Roflumilast um 1 Stunde und verringert die Cmax um etwa 40%. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst jedoch nicht die Cmax und TCmax des N-Oxid-Roflumilast. Verteilung Die Bindung an Plasmaproteine von Roflumilast und Roflumilast-N-oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Bei einer Einzeldosis von Roflumilast beträgt 0,5 mg Vd etwa 2,9 l / kg. Aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften kann Roflumilast leicht in Organen und Geweben, einschließlich Fettgewebe, verteilt werden. Die frühe Verteilungsphase mit charakteristischem Eindringen in die Gewebe wird von einer Eliminierungsphase aus Fettgewebe begleitet, die höchstwahrscheinlich auf den starken Abbau der ursprünglichen Substanz unter Bildung von Roflumilast-N-oxid zurückzuführen ist. Daten aus präklinischen Studien mit dem radioaktiven Label Roflumilast zeigen eine geringe Penetration durch die BBB. Es gibt keine Hinweise auf eine spezifische Kumulierung oder Verzögerung von Roflumilast oder seinen Metaboliten in Organen und Fettgewebe. Metabolismus Roflumilast wird aktiv metabolisiert und die Reaktionen laufen in zwei Stufen ab: Stufe I (Isoenzyme des Cytochrom P450-Systems) und Stufe II (Konjugation). Der N-Oxid-Metabolit ist der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma. Die AUC für das N-Oxid ist im Durchschnitt etwa zehnmal größer als die AUC für Roflumilast. Daher wird der N-Oxid-Metabolit als wichtigere Substanz für die Bereitstellung einer totalen inhibitorischen Aktivität gegen PDE4 in vivo angesehen. In-vitro-Studien und klinische Studien zur Wechselwirkung legen nahe, dass der Metabolismus von Roflumilast unter Bildung des N-Oxid-Metaboliten unter Beteiligung von CYP1A2- und 3A4-Isoenzymen durchgeführt wird. Basierend auf den Ergebnissen zusätzlicher in vitro durchgeführter Studien an menschlichen Lebermikrosomen inhibieren therapeutische Konzentrationen von Roflumilast und Roflumilast-N-oxid im Plasma CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C6, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 oder 4A9 nicht / 11. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Wechselwirkung mit Substanzen, die durch diese Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, äußerst gering. In-vitro-Studien haben außerdem gezeigt, dass keine Induktion von CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4 / 5-Isoenzymen und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 unter der Wirkung von Roflumilast vorliegt.Absetzen Nach einer kurzen intravenösen Infusion beträgt die Plasma-Clearance von Roflumilast etwa 9,6 l / h. Nach oraler Verabreichung von T1 / 2 von Roflumilast und N-Oxid beträgt die Konzentration von Roflumilast im Plasma etwa 17 Stunden bzw. 30 Stunden. Eine stabile Konzentration von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten wird nach etwa 4 Tagen für Roflumilast und 6 Tagen für r-Flumilast-N-oxid nach einer täglichen Dosis erreicht. Nach intravenöser Verabreichung oder oraler Verabreichung von Roflumilast mit einer radioaktiven Markierung wurden etwa 20% der Radioaktivität im Stuhl und 70% im Urin in Form inaktiver Metaboliten nachgewiesen. Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen Bei älteren Patienten, Frauen und Nichtkaukasiern erhöhte sich die Gesamthemmwirkung von PDE4. Die Gesamthemmaktivität von PDE4 nahm bei Rauchern leicht ab. Keine dieser Veränderungen sollte als klinisch signifikant angesehen werden. Es wird daher nicht empfohlen, für diese Patientengruppen Dosisanpassungen vorzunehmen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CC 10-30 ml / min) sank die Gesamthemmaktivität von PDE4 um 9% (Dosisanpassung ist nicht erforderlich). Die Pharmakokinetik von Roflumilast bei einmal täglicher Einnahme wurde bei 16 Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse A und B gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) untersucht. Die hemmende Aktivität von PDE4 stieg bei Patienten mit Leberinsuffizienz der Klasse A gemäß Child-Pugh-Klassifizierung um etwa 20% und bei Patienten mit Leberinsuffizienz der Klasse B gemäß Child-Pugh-Klassifikation um etwa 90%.
Hinweise
- als Erhaltungstherapie bei der Behandlung schwerer COPD (FEV1 nach Bronchodilatation sollte weniger als 50% des berechneten Indikators betragen) bei erwachsenen Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese.
Gegenanzeigen
- mittelschweres oder schweres Leberversagen (Klasse B und C gemäß Child-Pugh-Klassifikation); - Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht belegt); - Schwangerschaft - Stillzeit (Stillen); - Überempfindlichkeit gegen das Medikament. Kontraindikationen aufgrund mangelnder ausreichender Anwendungserfahrung: - schwere Immunschwächekrankheiten (einschließlich HIV-Infektion, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes),progressive multifokale Leukoenzephalopathie); - schwere akute Infektionskrankheiten (wie Tuberkulose oder akute Hepatitis); - Krebs (außer Basalzellkarzinom, eine langsam wachsende Form von Hautkrebs); - chronische Herzinsuffizienz, Funktionsklasse 3 und 4 gemäß der NYHA-Klassifikation; - Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln (wie Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept sowie bei Patienten, die eine kontinuierliche unterstützende Therapie mit oralen Kortikosteroiden erhalten); - seltene Erbkrankheiten wie Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption; - Depressionen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Selbstmordgedanken und -verhalten. Mit Vorsicht sollte das Medikament bei psychischen Störungen in der Geschichte eingesetzt werden; mit einer leichten Form von Leberversagen (Klasse A gemäß Child-Pugh-Klassifikation); Behandlung mit dem CYP1A2-Isoenzym-Inhibitor Fluvoxamin oder den beiden CYP3A4 / 1A2-Inhibitoren Enoxacin und Cimetidin.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung des Medikaments Daxas während der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen) ist kontraindiziert. Die Daten zur Anwendung von Roflumilast bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Es wird nicht empfohlen, die Droge Frauen im gebärfähigen Alter zu verschreiben, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Es ist möglich, dass der Säugling das Medikament während des Stillens erhält, daher sollte die Verwendung des Medikaments während der Stillzeit gegebenenfalls über den Abbruch des Stillens entscheiden. In der Studie zur Spermatogenese beim Menschen beeinflusste Roflumilast bei einer Dosis von 500 µg die Spermienparameter oder Sexualhormone während der Behandlung für 3 Monate und für die nächsten 3 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht. Experimentelle Studien an Tieren haben gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke durchdringt; hat Reproduktionstoxizität. Pharmakokinetische Daten von Tieren zeigten, dass Roflumilast oder seine Metaboliten in der Muttermilch freigesetzt werden.
Dosierung und Verabreichung
Das Medikament wird oral in einer Dosis von 500 µg 1 Mal / Tag verabreicht. Die Behandlung kann mehrere Wochen dauern, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Es gibt Daten aus klinischen Studien über die Dauer des Medikaments Daxas bis zu einem Jahr.Ältere Patienten (über 65 Jahre) benötigen keine Dosisanpassung. Klinische Daten zur Anwendung des Arzneimittels Daxas bei Patienten mit Leberfunktionsstörung A gemäß Child-Pugh-Einstufung reichen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu empfehlen. Daher sollte das Arzneimittel bei der Behandlung solcher Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Tabletten müssen unabhängig von der Mahlzeit täglich mit Wasser abgewaschen und täglich eingenommen werden.
Nebenwirkungen
Am häufigsten sind Durchfall (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Diese Nebenwirkungen treten hauptsächlich in den ersten Behandlungswochen auf und verschwinden in den meisten Fällen im Verlauf der Behandlung. Die meisten von ihnen sind leicht oder mäßig. Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr oft (1/10), oft (1/100 und <1/10), selten (1/1000 und <1/100), selten (1/10 000 und <1/1000) sehr selten (<1/10 000). Auf der Seite des Verdauungssystems: oft - Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen; selten - Gastritis, Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie; selten - Hämatochezie, Verstopfung, erhöhte Aktivität von GGT, AST. Seitens der Psyche: oft - Schlaflosigkeit; selten - Angst; selten - Nervosität, Depression. In klinischen Studien wurden Berichte über seltene Fälle suizidalen Denkens und Verhaltens (einschließlich abgeschlossenem Suizid) übermittelt. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt über alle Manifestationen suizidalen Denkens zu informieren. Seit dem Herz-Kreislauf-System: selten - Tachykardie. Auf der Seite der Atemwege: selten - Infektionen der Atemwege (außer Lungenentzündung). Vom Nervensystem: oft - Kopfschmerzen; selten - Zittern, Schwindel, Schwindel; selten - dysgeusia. Seitens des endokrinen Systems: selten - Gynäkomastie. Stoffwechsel und Ernährung: oft - Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit. Dermatologische Reaktionen: selten - Hautausschlag. Allergische Reaktionen: selten - Überempfindlichkeit; selten - Urtikaria, Angioödem. Seitens des Bewegungsapparates: selten - Muskelkrämpfe und Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen; Selten ein Anstieg der Blut-CPK. Sonstiges: selten - Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit.
Überdosis
In der ersten Phase der klinischen Studien traten nach einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg und einer Einzeldosis von 5 mg (10-fach der empfohlenen Dosis) die folgenden Symptome auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Dysfunktion, Tachykardie, Schwindel, Bewusstseinsbildung, Schwitzen und arterielle Hypotonie. Behandlung: Bei Überdosierung wird empfohlen, eine geeignete symptomatische Therapie durchzuführen. Roflumilast bindet weitgehend an Plasmaproteine, daher ist die Hämodialyse keine wirksame Methode zur Beseitigung. Es gibt keine Hinweise darauf, ob Roflumilast für die Peritonealdialyse geeignet ist.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Der Hauptschritt im Metabolismus von Roflumilast ist die N-Oxidation unter Bildung von N-Oxid-Roflumilast unter Beteiligung von CYP3A4- und CYP1A2-Isoenzymen. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-oxid besitzen eine intrinsische Hemmwirkung gegen PDE4. Daher ist die Gesamthemmwirkung von PDE4 nach der Einnahme von Roflumilast die kumulative Wirkung von sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-oxid. Klinische Studien zu Wechselwirkungen mit CYP3A4-Isoenzym-Inhibitoren, Erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Erhöhung der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um 9%. Studien zu Wechselwirkungen mit dem CYP1A2-Isoenzym-Inhibitor, Fluvoxamin und CYP3A4- und CYP31A2-Inhibitoren, Enoxacin und Cimetidin, zeigten einen Anstieg der Gesamthemminaktivität von PDE4 - 59%, 25% bzw. 47%. Die kombinierte Anwendung des Arzneimittels Daxas mit diesen Wirkstoffen kann zu einer verstärkten Wirkung und zur Entwicklung von Intoleranz führen. In diesem Fall muss das Problem der Behandlung mit Daxas erneut geprüft werden. Die Akzeptanz des Isoenzym-Induktors des Cytochrom P450-Systems von Rifampicin führte zu einer Abnahme der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um etwa 60%. Daher kann die Verwendung von starken Induktoren dieses Enzymsystems (zum Beispiel Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung von Roflumilast führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin führte zu einer Erhöhung der Gesamthemmaktivität von PDE4 um 8%. Bei der Untersuchung der Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva, die Gestoden und Ethinylestradiol enthielten, stieg die gesamte inhibitorische Aktivität von PDE4 um 17%.Es gab keine Wechselwirkungen mit den Inhalationsmitteln Salbutamol, Formoterol, Budesonid und oralen Präparaten von Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antacidazubereitungen (Kombination von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) änderte die Absorptionsraten oder die pharmakokinetischen Eigenschaften von Roflumilast oder Roflumilast-N-oxid nicht.
Besondere Anweisungen
Daxas ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel, das zur Erhaltungstherapie von Patienten mit schwerer COPD mit häufigen Verschlimmerungen bestimmt ist. Aufgrund der Tatsache, dass in der Allgemeinbevölkerung von COPD Patienten über 40 Jahre signifikant vorherrschend sind, ist bei der Verschreibung des Arzneimittels an Patienten unter 40 Jahren eine spirometrische Bestätigung der COPD-Diagnose erforderlich. Gemäß den Indikationen für die Verwendung des Arzneimittels muss der Wert der FEV1 nach der Bronchodilatation weniger als 50% des berechneten Indikators betragen. Daxas ist nicht zur Behandlung eines akuten Anfalls von Atemnot (akuter Bronchospasmus) gedacht. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass es zur Abschwächung eines akuten Anfalls wichtig ist, dass immer ein vom Arzt verordnetes Arzneimittel zur Verfügung steht, um den Anfall zu stoppen. Daksas ist in diesem Fall nicht wirksam. Im Verlauf der im Laufe des Jahres durchgeführten Studien nahm das Körpergewicht bei Patienten, die Daxas erhielten, häufiger ab als bei Patienten, die Placebo erhielten. Nach Absetzen des Medikaments war Daxas bei den meisten Patienten innerhalb von 3 Monaten wieder auf das Körpergewicht eingestellt. Bei Patienten mit Untergewicht sollte bei jedem Arztbesuch überwacht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihr Körpergewicht regelmäßig zu überwachen. Bei einem unerklärlichen oder klinisch signifikanten Gewichtsverlust müssen Sie die Einnahme von Daxas abbrechen und die Dynamik überwachen. Aufgrund des Mangels an ausreichender Erfahrung ist es nicht ratsam, eine Behandlung mit Daxas für Patienten zu beginnen, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit oralem GCS erhalten, mit Ausnahme von kurzfristigen Kursen des systemischen GCS. Die Erfahrungen mit der Anwendung des Medikaments Daxas bei Patienten mit latenten Infektionen, wie Tuberkulose, Virushepatitis, Herpesvirus und Gürtelrose, sind begrenzt.Die Anwendung von Daxas ist mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen wie Schlaflosigkeit, Angstzustände, Nervosität und Depressionen verbunden. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von Selbstmordgedanken und -verhalten festgestellt. Daher, wenn Patienten zuvor manifestierte Symptome aus der Psyche berichten oder solche Symptome vorliegen, oder wenn eine gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln geplant ist, in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit psychischer Störungen, eine sorgfältige Einschätzung der Risiken und des Nutzens, die mit dem Einsetzen verbunden sind Fortsetzung der medikamentösen Behandlung Daxas. Die Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt über Änderungen des Verhaltens, der Stimmung oder das Auftreten von Selbstmordgedanken jeglicher Art zu informieren. Trotz der Tatsache, dass Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen hauptsächlich in den ersten Behandlungswochen auftreten und in den meisten Fällen eine fortgesetzte Behandlung entfällt, sollten diese Symptome anhalten, sollte die Behandlung mit Daxas überdacht werden. Eine Intoleranz kann bei speziellen Patientengruppen auftreten, insbesondere bei nicht rauchenden schwarzen Frauen oder bei Patienten, die mit einem CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin oder zwei Inhibitoren von CYP3A4 / 1A2-Enoxacin und Cimetidin behandelt werden. Es gibt keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Theophyllin als Erhaltungstherapie. Daher wird eine gleichzeitige Therapie mit Theophyllin nicht empfohlen. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit von Kraftfahrzeugen und Kontrollmechanismen Aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen sollten die Patienten beim Fahren und bei anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die erhöhte Konzentration und psychomotorische Reaktionen erfordern, vorsichtig sein.
Verschreibung
Ja