ダクサスフィルムコーティング錠0.5mg N30

ロフルミラスト

丸薬

ロフルミラスト500 mgの賦形剤：ラクトース一水和物 - 198.64 mgの、トウモロコシデンプ​​ン - 53.56 mgの、ポビドンK90 - 3.9 mgのステアリン酸マグネシウム - 2.6ミリグラム。シェル組成：ヒプロメロース2910から3 mgのマクロゴール4000から4 mgの、二酸化チタン（E171） - 1.25 mgの酸化鉄イエロー染料（E172） - 0.25ミリグラム。

抗炎症薬、PDE4阻害剤。ロフルミラストの作用は、COPDに関連する炎症過程を排除することを目的としている。作用のメカニズムは、PDE4基本的なサイクリックアデノシン阻害することである - 炎症プロセスに関与する細胞内の代謝酵素の存在およびCOPDの病因において重要なリンクです。ロフルミラストの効果は、主にPDE4A、4Bおよび4Dに向けられ、ナノモル範囲で同様の可能性を有する。 PDE4Sのタイプに対する親和性は、5〜10倍低い。この作用および選択性のメカニズムは、ロフルミラストの主な活性代謝物であるN-オキシドにも適用可能である。 PDE4阻害実験で白血球機能障害、気道平滑筋細胞および肺血管内皮細胞および気道上皮細胞、および線維芽細胞を、細胞内cAMP指数の増加につながると減少します。ヒト好中球、単球、マクロファージまたはリンパ球の刺激（インビトロ）は、ロフルミラストとロフルミラストN-オキシドは、ロイコトリエンB4、反応性酸素種、TNFなどの炎症性メディエーターの放出を阻害することが明らかになった、COPDを有する患者におけるインターフェロンガンマ及びグランザイムBとは、ロフルミラストを低減喀痰中の好中球の指標であり、エンドトキシンを受けた健康なボランティアの呼吸器への好中球および好酸球の流れを減少させる。

ロフルミラストは、人体内で活発に代謝され、N-オキシド、ロフルミラストの主要な薬力学的に活性な代謝産物を形成する。以来及びロフルミラストのロフルミラストN-オキシドを（インビボ）PDE活性の阻害に関与している、薬物動態は、PDE4に対する合計抑制効果の推定に基づいて説明しました。ロフルミラストおよびそのN-オキシド代謝産物の薬物動態は、0.25mg〜1mgの範囲の用量に比例する。吸収0.5 mgの経口投与後、ロフルミラストの総バイオアベイラビリティーは約80％です。血漿中のロフルミラストのCmaxは、空腹時に投与後1時間（0.5〜2時間の範囲）で通常達成される。 N-オキシドのCmaxは8時間後（4〜13時間）に達する。食事はPDE4の全般的阻害活性に影響しないが、ロフルミラストのTCmaxを1時間遅延させ、Cmaxを約40％低下させる。しかし、食物摂取は、N-オキシドロフルミラストのCmaxおよびTCmaxに影響しない。分布ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの血漿タンパク質への結合は、それぞれ約99％および97％である。ロフルミラストの単回投与で0.5mgのVdは約2.9L / kgである。その物理化学的性質のために、ロフルミラストは、脂肪組織を含む器官および組織全体に容易に分配される。組織への特徴的な浸透を伴う早期の分布段階は、脂肪組織からの除去段階を伴い、これは、原物質の強力な分解に起因する可能性が最も高く、ロフルミラストN-オキシドの形成を伴う。放射性ラベルロフルミラストを用いた前臨床試験からのデータは、BBBへの低浸透性を示す。臓器および脂肪組織におけるロフルミラストまたはその代謝物の特定の累積または遅延の証拠はない。代謝ロフルミラストは活発に代謝され、反応はステージI（シトクロムP450系のイソ酵素）とステージII（コンジュゲーション）の2段階で起こる。 N-オキシド代謝産物は、ヒト血漿中に見出される主要な代謝産物である。 N-オキシドのAUCは、平均してロフルミラストのAUCの約10倍である。したがって、N-オキシド代謝物は、インビボでPDE4に対する一般的な阻害活性を提供するためにより重要な物質であると考えられている。インビトロ研究およびこの相互作用の臨床研究は、CYP1A2および3A4アイソザイムの参加により、ロフルミラストと代謝物の形成を伴う代謝が行われることを示唆している。ヒト肝臓ミクロソームでインビトロで実施されたさらなる研究の結果に基づいて、血漿中のロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの治療濃度は、CYP1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4 / 5または4A9アイソザイムを阻害しない/ 11。したがって、これらのシトクロムP450アイソザイムによって代謝される物質との有意な相互作用の可能性は非常に小さい。さらに、インビトロ研究は、ロフルミラストの作用下でのCYP1A2,2A6,2C9,2C19または3A4 / 5アイソザイムの誘発がなく、CYP2B6の誘導が弱いことを示している。抜去静脈内注入を短時間行った後、ロフルミラストの血漿クリアランスは約9.6 l / hである。ロフルミラストのT1 / 2および血漿中ロフルミラストのN-オキシドの経口投与後、それぞれ約17時間および30時間である。ロフルミラストおよびそのN-オキシド代謝産物の安定した濃度は、ロフルミラストについては約4日後、1日1回の投与後にはr-フルミラストN-オキシドについては6日間に達する。放射性ラベル付きロフルミラストの静脈内投与または経口投与後、約20％の放射能が糞便中で検出され、尿中の70％が不活性代謝産物として検出された。特別な臨床状況における薬物動態高齢患者、女性および非白人では、PDE4の全阻害活性が増加した。 PDE4の全阻害活性は、喫煙者においてわずかに減少した。これらの変化のどれも臨床的に重要であると考えるべきではない。したがって、これらの患者群のために用量を調整することは推奨されない。重度の腎不全（CC 10-30 ml /分）の患者では、PDE4の全阻害活性は9％低下した（用量調整は必要ない）。ロフルミラストの薬物動態は、軽度および中等度の肝機能不全（Child-Pugh分類に従ってクラスAおよびB）を有する16人の患者において研究された。 PDE4の阻害活性は、Child-Pugh分類によるクラスAの肝不全患者で約20％、Child-Pugh分類によるB群肝不全患者で約90％増加した。

- 重度のCOPDの治療における維持療法として（気管支拡張後のFEV1は、算出された指数の50％未満でなければならない）、歴史の悪化が頻繁に起こる成人患者である。

- 中等度または重度の肝不全（Child-Pugh分類によるクラスBおよびC）; - 18歳までの年齢（有効性と安全性は確立されていない）。 - 妊娠; - 授乳期間（母乳育児）; - 薬物に対する過敏症。十分な使用経験の欠如による禁忌： - 重篤な免疫不全疾患（HIV感染、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、進行性多巣性白質脳症）; - 重大な急性感染症（結核や急性肝炎など）、 - がん（基底細胞がんを除き、徐々に増えている皮膚がん） - NYHA分類による慢性心不全機能クラス3および4; - 免疫抑制薬（メトトレキセート、アザチオプリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、経口コルチコステロイドによる持続的支持療法を受けている患者など）による治療。 - ガラクトース不耐性、ラクターゼ欠乏症またはグルコースガラクトース吸収不良などの稀な遺伝病。 - 自殺思考と行動の出現に関連するうつ病。慎重に歴史の精神障害のための薬を使用する必要があります。軽度の形態の肝不全（Child-Pugh分類によるクラスA）。 CYP1A2アイソザイム阻害剤フルボキサミンまたは2種のCYP3A4 / 1A2阻害剤エノキサシンおよびシメチジンによる治療。

妊娠中および授乳中（母乳育児）の薬物ダクサスの使用は禁忌である。妊婦におけるロフルミラストの使用に関するデータは限られている。信頼できる避妊方法を使用していない、出産可能な年齢の女性に薬を処方することは推奨されません。乳児は授乳中に薬剤を受ける可能性があるため、必要に応じて授乳中の薬剤の使用は母乳育児の終了を決定する必要があります。ヒト精子形成の研究では、500μgの用量のロフルミラストは、3ヶ月の治療中および治療の中止後の次の3ヶ月間、精子パラメータまたは性ホルモンに影響しなかった。動物に対する実験的研究では、ロフルミラストが胎盤障壁を貫通することが示されている。生殖毒性を有する。動物で得られた薬物動態データは、母乳中のロフルミラストまたはその代謝産物の放出を示した。

投与量および投与

この薬物は1日1回500μgの用量で経口投与される。治療効果を得るには数週間かかることがあります。薬物ダクサスの期間についての臨床研究からのデータが1年まであります。高齢患者（65歳以上）は、用量調整を必要としない。 Child-Pugh分類による肝機能障害Aの患者におけるDaxasの使用に関する臨床データは、用量調整を推奨するには不十分であるため、そのような患者の治療には注意して使用すべきである。腎臓病の患者では、用量を調整する必要はない。錠剤は食事にかかわらず、水で洗い流し、毎日一緒に飲む必要があります。

下痢（5.9％）、体重減少（3.4％）、吐き気（2.9％）、腹痛（1.9％）、頭痛（1.7％）が最も一般的です。これらの副作用は、主に治療の最初の数週間中に起こり、ほとんどの場合、治療が継続するにつれて消失する。それらのほとんどは軽度または中程度である。有害反応の頻度の決定：頻繁に（1/10）、しばしば（1/100および1/10）、まれに（1/1000および1/100）、まれに（1/10 000および1/1000）非常にまれに（<1/10 000）。消化器系の部分では：しばしば - 下痢、悪心、腹痛;まれに - 胃炎、嘔吐、胃食道逆流症、消化不良。めまい、便秘、GGT、ASTの活動の増加。精神の部分で：頻繁に - 不眠症;まれに - 不安。まれに - 神経質、うつ病。臨床試験では、自殺思考と行動（自殺を含む）のまれなケースの報告が受けられました。患者は、自殺した思考のすべての症状について医師に知らせるように指示されるべきである。心臓血管系以来：まれに - 頻脈。呼吸器系の部分で：めったに - 呼吸器感染症（肺炎を除く）。神経系から：頻繁に頭痛;まれに - 振戦、めまい、めまい、まれに - 不快感。内分泌系の部分では、めったに - 女性化乳房腫である。代謝と栄養：しばしば - 減量、食欲不振。皮膚科学的反応：まれに - 発疹。アレルギー反応：まれに - 過敏症;まれに - じんま疹、血管浮腫。筋骨格系の部分で：まれに - 筋痙攣および筋肉衰弱、筋肉痛、背痛、まれに、血中CPKの上昇。その他：まれに - 倦怠感、無力症、疲労。

頭痛、胃腸機能不全、頻脈、めまい、意識の混濁、発汗および動脈低血圧の2つの症状（2.5mgの単回経口投与および推奨用量の10倍の単回投与）を受けた臨床研究の最初の段階では、治療：過量の場合は、適切な対症療法を行うことが推奨される。ロフルミラストは主に血漿タンパク質に結合するので、血液透析はその除去のための有効な方法ではない。ロフルミラストが腹膜透析に適しているかどうかの証拠はない。

ロフルミラストの代謝における主なステップは、CYP3A4およびCYP1A2アイソザイムの関与によるN-オキシドロフルミラストの形成によるN-酸化である。ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドは両方とも、PDE4に対して固有の阻害活性を有する。したがって、ロフルミラストを摂取した後、PDE4の全阻害活性は、ロフルミラストおよびロフルミラストN-オキシドの累積効果である。 CYP3A4アイソザイム阻害剤、エリスロマイシンおよびケトコナゾールとの相互作用の臨床研究は、PDE4の全阻害活性の9％増加を示した。 CYP1A2アイソザイム阻害剤、フルボキサミン、およびCYP3A4およびCYP31A2阻害剤、エノキサシンおよびシメチジンとの相互作用の研究は、PDE4の59％、25％および47％の全阻害活性の増加を示した。薬物ダクサスとこれらの活性物質との併用は、行動の増加および不耐性の発症につながり得る。この場合、ダクサスの治療問題を再考する必要があります。リファンピシンのシトクロムP450系のアイソザイム誘導剤を受け入れると、PDE4の全阻害活性は約60％低下した。したがって、この酵素系の強力な誘発剤（例えば、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン）の使用は、ロフルミラストの治療効果を低下させる可能性がある。テオフィリンとの同時投与は、PDE4の全阻害活性の8％増加をもたらした。ゲストデンとエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬との相互作用の研究では、PDE4の全阻害活性は17％増加した。吸入薬であるサルブタモール、ホルモテロール、ブデソニド、経口薬モンテルカスト、ジゴキシン、ワルファリン、シルデナフィル、ミダゾラムとの相互作用はなかった。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの組み合わせ）との同時投与は、ロフルミラストまたはロフルミラストN-オキシドの吸収速度または薬物動態学的特性を変化させなかった。

ダクサスは、頻繁に悪化する重度のCOPD患者の維持治療を目的とした非ステロイド性の抗炎症剤である。 COPDの一般的な集団では、40歳以上の患者が著しく優勢であることから、40歳未満の患者に薬剤を処方する場合、COPDの診断の肺活量測定が必要である。薬物使用の適応症によると、気管支拡張後FEV1の値は、計算された適切な指標の50％未満である必要があります。ダクサスは急性呼吸困難（急性気管支痙攣）の急性発作の治療を意図していません。急性発作を和らげるためには、常にその医師が処方する薬を持って攻撃を止めることが重要であることを患者に警告しなければならない。この場合ダクサスは有効ではありません。今年実施された研究の過程で、ダクサスを受けた患者の体重減少は、プラセボを受けた患者と比較して、より頻繁に減少しました。薬物を中止した後、ほとんどの患者のDaxasは3ヶ月以内に体重を回復した。体重が軽い患者では、医師の診察を受けるたびにモニターする必要があります。定期的に体重を監視するように患者に指示する必要があります。説明できないまたは臨床的に重大な体重減少の場合は、Daxasの使用を中止して動態を監視する必要があります。十分な経験がないため、全身性GCSの短期コースを除き、経口GCSによる継続的な維持療法を受けている患者のために、Daxasによる治療を開始することは推奨されない。結核、ウイルス性肝炎、ウイルス性ヘルペスおよび帯状疱疹のような潜伏感染症の患者における薬物Daxasの使用経験は限られている。ダクサスの使用は、不眠症、不安、神経質、うつ病などの精神障害のリスク増加と関連しています。臨床研究では、自殺思考や行動のまれなケースが確認されています。したがって、精神障害から以前に明らかになった症状を患者が報告している場合、またはそのような症状が現れている場合、または精神障害の可能性に関連して他の薬剤との併用療法が計画されている場合、薬物治療の継続Daxas。患者は、任意の性質の自殺思考の行動、気分または発生の変化の治療を処方するよう医師に通知するように指示されるべきである。下痢、悪心、腹痛、頭痛などの副作用は主に最初の数週間で起こり、ほとんどの場合継続治療でなくなりますが、これらの症状が持続する場合は、Daxasによる治療の問題を再考する必要があります。特に黒人でない女性、またはCYP1A2阻害剤フルボキサミンまたはCYP3A4 / 1A2阻害剤であるエノキサシンおよびシメチジンで治療を受けている患者では、患者の特別な集団の場合に寛容が生じる可能性があります。維持療法としてのテオフィリンとの併用療法に関する臨床データはない。したがって、テオフィリンとの併用療法は推奨されません。自動車や制御機構を駆使する能力への影響有害反応の可能性があるため、運転中に患者は注意を払い、集中力や精神運動反応を必要とする潜在的に危険な活動に注意する必要があります。

はい