Daksas comprimés pelliculés 0,5 mg N30
État : Neuf
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Ingrédients actifs
Roflumilast
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Roflumilast 500 mcg. Excipients: lactose monohydraté - 198,64 mg, amidon de maïs - 53,56 mg, povidone K90 - 3,9 mg, stéarate de magnésium - 2,6 mg. La composition de la coque: hypromellose 2910 - 3 mg, macrogol 4000 - 4 mg, dioxyde de titane (E171) - 1,25 mg, colorant de fer oxyde jaune (E172) - 0,25 mg.
Effet pharmacologique
Anti-inflammatoire, inhibiteur de la PDE4. L'action du roflumilast vise à éliminer les processus inflammatoires associés à la MPOC. Le mécanisme d'action consiste à inhiber la PDE4, le principal adénosine monophosphate cyclique - une enzyme métabolisante contenue dans les cellules impliquées dans les processus inflammatoires et un lien important dans la pathogenèse de la BPCO. L'effet du roflumilast est principalement dirigé vers les PDE4A, 4B et 4D, avec un potentiel similaire dans le domaine nanomolaire. L'affinité pour le type de PDE4S est 5-10 fois plus faible. Ce mécanisme d'action et cette sélectivité sont également applicables au N-oxyde, qui est le principal métabolite actif du roflumilast. L'inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation de l'AMPc intracellulaire et une diminution du dysfonctionnement des leucocytes, des cellules musculaires lisses des voies respiratoires et des vaisseaux pulmonaires, des cellules endothéliales et des cellules épithéliales des voies respiratoires, ainsi que des fibroblastes dans l'expérience. La stimulation de neutrophiles, monocytes, macrophages ou lymphocytes humains (in vitro) a montré que le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast inhibent la libération de médiateurs inflammatoires tels que le leucotriène B4, une espèce réactionnelle de l'oxygène, le TNFα, l'interféron gamma et le granzyme B. Chez les patients atteints de COPD un indicateur de neutrophiles dans les expectorations, et réduit également le flux de neutrophiles et d’éosinophiles dans les voies respiratoires de volontaires sains ayant reçu des endotoxines.
Pharmacocinétique
Le roflumilast est métabolisé activement dans le corps humain pour former le principal métabolite pharmacodynamiquement actif du N-oxyde, le roflumilast. Depuis Le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast sont impliqués dans l'inhibition de l'activité de la PDE (in vivo), la pharmacocinétique est décrite sur la base d'une évaluation de l'effet inhibiteur global sur la PDE4. La pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est proportionnelle à la dose dans la gamme de 0,25 mg à 1 mg.Absorption Après administration orale de 0,5 mg, la biodisponibilité totale du roflumilast est d’environ 80%. La Cmax du roflumilast dans le plasma est généralement atteinte une heure après l'administration (allant de 0,5 à 2 h) à jeun. La Cmax du N-oxyde est atteinte après 8 heures (de 4 à 13 heures). Le repas n'a pas d'incidence sur l'activité inhibitrice globale de la PDE4, mais il retarde le TCmax du roflumilast d'une heure et réduit la Cmax d'environ 40%. Cependant, la prise de nourriture n’affecte pas la Cmax et la TCmax du roflumilast N-oxyde. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast est d'environ 99% et 97%, respectivement. Avec une dose unique de roflumilast, 0,5 mg Vd équivaut à environ 2,9 L / kg. En raison de ses propriétés physicochimiques, le roflumilast est facilement distribué dans les organes et les tissus, y compris le tissu adipeux. La phase de distribution précoce avec une pénétration caractéristique dans les tissus est accompagnée d'une phase d'élimination du tissu adipeux, qui est probablement due à la décomposition intense de la substance d'origine avec la formation de N-oxyde de roflumilast. Les données d'études précliniques portant sur le roflumilast marqué par une substance radioactive montrent une faible pénétration dans la BHE. Il n’existe aucune preuve de cumul ou de retard spécifique du roflumilast ou de ses métabolites dans les organes et le tissu adipeux. Métabolisme Le roflumilast est métabolisé activement et les réactions se déroulent en deux temps: stade I (isoenzymes du système du cytochrome P450) et stade II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite présent dans le plasma humain. L'ASC du N-oxyde est en moyenne environ 10 fois supérieure à celle du roflumilast. Ainsi, le métabolite N-oxyde est considéré comme la substance la plus importante pour fournir une activité inhibitrice totale contre la PDE4 in vivo. Des études in vitro et des études cliniques sur l'interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast avec la formation du métabolite N-oxyde est réalisé avec la participation des isoenzymes CYP1A2 et 3A4. Sur la base des résultats d'études complémentaires réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations thérapeutiques de roflumilast et de N-oxyde de roflumilast dans le plasma sanguin n'inhibent pas les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11. Par conséquent, la probabilité d'une interaction significative avec les substances métabolisées par ces isoenzymes du cytochrome P450 est extrêmement faible. De plus, des études in vitro ont montré l'absence d'induction d'isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 et seulement une faible induction de CYP2B6 sous l'action du roflumilast.Retrait Après une courte perfusion intraveineuse, la clairance plasmatique du roflumilast est d'environ 9,6 l / h. Après administration orale de T1 / 2 de roflumilast et de N-oxyde de roflumilast dans le plasma, il s’agit d’environ 17 h et 30 h, respectivement. Une concentration stable de roflumilast et de son métabolite N-oxyde est atteinte au bout d'environ 4 jours pour le roflumilast et de 6 jours pour le N-oxyde de r-flumilast après la prise d'une dose par jour. Après administration iv ou orale de roflumilast avec un marqueur radioactif, environ 20% de la radioactivité a été détectée dans les fèces et 70% dans les urines, sous forme de métabolites inactifs. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières Chez les patients âgés, les femmes et les non-caucasiens, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 a augmenté. L'activité inhibitrice totale de la PDE4 a légèrement diminué chez les fumeurs. Aucun de ces changements ne doit être considéré comme cliniquement significatif. Par conséquent, il n'est pas recommandé de modifier la posologie de ces groupes de patients. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CC 10-30 ml / min), l'activité inhibitrice totale de la PDE4 a diminué de 9% (aucun ajustement de la dose n'est nécessaire). La pharmacocinétique du roflumilast pris une fois par jour a été étudiée chez 16 patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pugh). L'activité inhibitrice de la PDE4 a augmenté d'environ 20% chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe A selon la classification de Child-Pugh et d'environ 90% chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe B selon la classification de Child-Pugh.
Des indications
- en tant que traitement d'entretien dans le traitement de la MPOC grave (le VEMS post-bronchodilatation doit représenter moins de 50% de l'indicateur dû calculé) chez les patients adultes présentant des exacerbations fréquentes de leurs antécédents.
Contre-indications
- insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C selon la classification de Child-Pugh); - âge jusqu'à 18 ans (l'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies); - grossesse - période de lactation (allaitement); - hypersensibilité au médicament. Contre-indications dues au manque d'expérience suffisante: - maladies graves à immunodéficience (y compris infection par le VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé,leucoencéphalopathie multifocale progressive); - maladies infectieuses aiguës graves (telles que la tuberculose ou l'hépatite aiguë), - cancer (à l'exception du carcinome basocellulaire, un type de cancer de la peau à croissance lente); - insuffisance cardiaque chronique des classes fonctionnelles 3 et 4 selon la classification NYHA; - traitement par des médicaments immunosuppresseurs (tels que le méthotrexate, l'azathioprine, l'infliximab, l'étanercept, ainsi que chez les patients recevant un traitement de soutien continu avec des corticostéroïdes oraux); - maladies héréditaires rares telles que l'intolérance au galactose, le déficit en lactase ou la malabsorption du glucose-galactose; - dépression associée à l'apparition de pensées et de comportements suicidaires. Avec prudence devrait utiliser le médicament pour les troubles mentaux dans l'histoire; avec une forme légère d'insuffisance hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh); traitement par la fluvoxamine, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP1A2, ou par deux inhibiteurs de l’énoxacine et de la cimétidine, inhibiteurs du CYP3A4 / 1A2.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
L'utilisation du médicament Daxas pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement) est contre-indiquée. Les données sur l'utilisation du roflumilast chez la femme enceinte sont limitées. Il n'est pas recommandé de prescrire le médicament aux femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Il est possible que le nourrisson reçoive le médicament pendant l'allaitement. Par conséquent, si nécessaire, l'utilisation du médicament pendant l'allaitement devrait décider de l'interruption de l'allaitement. Dans l'étude de la spermatogenèse humaine, le roflumilast à une dose de 500 µg n'a pas eu d'incidence sur les paramètres du sperme ni sur les hormones sexuelles au cours du traitement, pendant 3 mois et pendant les 3 mois suivants après l'arrêt du traitement. Des études expérimentales sur des animaux ont montré que le roflumilast pénètre dans la barrière placentaire; a une toxicité sur la reproduction. Les données pharmacocinétiques obtenues chez les animaux ont montré la libération de roflumilast ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Posologie et administration
Le médicament est administré par voie orale à une dose de 500 µg 1 heure / jour. Le traitement peut prendre plusieurs semaines pour obtenir un effet thérapeutique. Il existe des données d'études cliniques sur la durée du médicament Daxas jusqu'à un an.Les patients âgés (plus de 65 ans) ne nécessitent pas d'ajustement posologique. Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Daxas chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique de classe A conformément à la classification de Child-Pugh ne sont pas suffisantes pour recommander un ajustement de la dose. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence pour traiter ces patients. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire Les comprimés doivent être lavés à l'eau et pris quotidiennement, à la même heure, quel que soit le repas.
Effets secondaires
Les plus courantes sont la diarrhée (5,9%), la perte de poids (3,4%), les nausées (2,9%), les douleurs abdominales (1,9%) et les maux de tête (1,7%). Ces effets indésirables se manifestent principalement au cours des premières semaines de traitement et, dans la plupart des cas, disparaissent au cours du traitement. la plupart d'entre eux sont légers ou modérés. Détermination de la fréquence des effets indésirables: très souvent (1/10), souvent (1/100 et <1/10), rarement (1/1000 et <1/100), rarement (1/10 000 et <1/1000), très rarement (<1/10 000). Du côté du système digestif: souvent - diarrhée, nausée, douleur abdominale; rarement - gastrite, vomissements, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie; rarement - hématochezia, constipation, augmentation de l'activité de GGT, AST. De la part de la psyché: souvent - insomnie; rarement - anxiété; rarement - nervosité, dépression. Lors des essais cliniques, de rares cas de pensées et de comportements suicidaires (y compris le suicide complet) ont été rapportés. Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer leur médecin de toutes les manifestations de la pensée suicidaire. Depuis le système cardio-vasculaire: rarement - tachycardie. Du côté du système respiratoire: rarement - infections des voies respiratoires (sauf pneumonie). Du système nerveux: souvent - mal de tête; rarement - tremblements, vertiges, vertiges; rarement - dysgueusie. De la part du système endocrinien: rarement - gynécomastie. Métabolisme et nutrition: souvent - perte de poids, perte d'appétit. Réactions dermatologiques: peu fréquentes - éruption cutanée. Réactions allergiques: peu fréquentes - hypersensibilité; rarement - urticaire, angioedema. De la part du système musculo-squelettique: rarement - spasmes musculaires et faiblesse musculaire, myalgie, mal de dos rarement, une augmentation du CPK dans le sang. Autre: rarement - malaise, asthénie, fatigue.
Surdose
Au cours de la première phase des études cliniques, après avoir pris une dose orale unique de 2,5 mg et une dose unique de 5 mg (10 fois la dose recommandée), les symptômes suivants étaient plus fréquents: mal de tête, dysfonctionnement gastro-intestinal, tachycardie, assombrissement de la conscience, transpiration et hypotension artérielle. Traitement: en cas de surdosage, il est recommandé d’effectuer un traitement symptomatique approprié. Le roflumilast se lie en grande partie aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse n’est donc pas une méthode efficace pour l’éliminer. Rien n'indique que le roflumilast puisse être soumis à une dialyse péritonéale.
Interaction avec d'autres médicaments
La principale étape du métabolisme du roflumilast est la N-oxydation avec formation de N-oxyde, le roflumilast, avec la participation des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast possèdent tous deux une activité inhibitrice intrinsèque contre la PDE4. Par conséquent, après avoir pris du roflumilast, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 correspond à l'effet cumulatif du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast. Des études cliniques portant sur les interactions avec les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, l'érythromycine et le kétoconazole ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 de 9%. Des études d'interactions avec l'inhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2, la fluvoxamine et les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP31A2, l'énoxacine et la cimétidine, ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 - 59%, 25% et 47%, respectivement. L'utilisation combinée du médicament Daxas avec ces substances actives peut entraîner une action accrue et le développement d'une intolérance. Dans ce cas, il est nécessaire de reconsidérer la question du traitement par Daxas. L’acceptation de l’inducteur d’isoenzyme du système cytochrome P450 de la rifampicine a entraîné une diminution de l’activité inhibitrice totale de la PDE4 d’environ 60%. Par conséquent, l’utilisation d’inducteurs puissants de ce système enzymatique (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut entraîner une diminution de l’effet thérapeutique du roflumilast. L'administration simultanée de théophylline a entraîné une augmentation de 8% de l'activité inhibitrice totale de la PDE4. Dans l’étude de l’interaction avec les contraceptifs oraux contenant du gestodène et de l’éthinylestradiol, l’activité inhibitrice totale de la PDE4 a augmenté de 17%.Le salbutamol, le formotérol, le budésonide et les médicaments oraux tels que le montélukast, la digoxine, la warfarine, le sildénafil et le midazolam ont été administrés par voie orale. L'administration simultanée de préparations antiacides (une combinaison d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium) n'a pas modifié les vitesses d'absorption ni les propriétés pharmacocinétiques du roflumilast ou du N-oxyde de roflumilast.
Instructions spéciales
Daxas est un anti-inflammatoire non stéroïdien destiné au traitement d'entretien des patients atteints de BPCO sévère avec des exacerbations fréquentes. En raison du fait que dans la population générale de la MPOC, les patients de plus de 40 ans prédominent de manière significative, lors de la prescription du médicament à des patients de moins de 40 ans, une confirmation spirométrique du diagnostic de la MPOC est nécessaire. Selon les indications d'utilisation du médicament, il est nécessaire que la valeur du VEMS post-bronchodilatation soit inférieure à 50% de l'indicateur correct calculé. Daxas n'est pas destiné à traiter une crise aiguë d'essoufflement (bronchospasme aigu). Le patient doit être averti que pour soulager une crise aiguë, il est important de toujours avoir un médicament prescrit par le médecin pour mettre fin à la crise. Daksas dans ce cas n'est pas efficace. Au cours des études menées au cours de l’année, il y avait plus souvent une diminution du poids corporel chez les patients recevant Daxas que chez les patients recevant le placebo. Après avoir arrêté le médicament, Daxas chez la plupart des patients a retrouvé son poids corporel dans les 3 mois. Chez les patients présentant une insuffisance pondérale doit être surveillé à chaque visite chez le médecin. On devrait conseiller aux patients de surveiller régulièrement leur poids corporel. Dans le cas d'une perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative, vous devez arrêter de prendre Daxas et en surveiller la dynamique. En raison du manque d'expérience suffisante, il n'est pas recommandé de commencer le traitement par Daxas chez les patients recevant un traitement d'entretien continu par GCS oral, à l'exception des traitements à court terme de GCS systémique. L'expérience de l'utilisation du médicament Daxas chez les patients atteints d'infections latentes, telles que la tuberculose, l'hépatite virale, l'herpès viral et le zona, est limitée.L'utilisation de Daxas est associée à un risque accru de troubles mentaux tels que l'insomnie, l'anxiété, la nervosité et la dépression. Dans les études cliniques, de rares cas de pensées et de comportements suicidaires ont été identifiés. Par conséquent, si les patients signalent des symptômes psychiques précédemment manifestés ou si de tels symptômes sont présents, ou si un traitement concomitant par d’autres médicaments est associé à la probabilité de troubles mentaux, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices associés à l’apparition ou poursuite du traitement médicamenteux Daxas. Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer le médecin qui prescrit le traitement de tout changement dans le comportement, l'humeur ou la survenue de pensées suicidaires de toute nature. Bien que des effets indésirables tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales et maux de tête surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et disparaissent généralement avec la poursuite du traitement, si ces symptômes persistent, la question du traitement par Daxas doit être réexaminée. Une intolérance peut survenir dans le cas de populations particulières de patients, en particulier de femmes noires non-fumeurs ou recevant un traitement par un inhibiteur du CYP1A2, la fluvoxamine ou par deux inhibiteurs de l'énoxacine et de la cimétidine, le CYP3A4 / 1A2. Il n’existe aucune donnée clinique concernant un traitement concomitant par la théophylline en traitement d’entretien. Par conséquent, un traitement concomitant avec la théophylline n'est pas recommandé. Impact sur l'aptitude à conduire des véhicules à moteur et des mécanismes de contrôle En raison du risque d'effets indésirables, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent et lors d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une augmentation de la concentration et des réactions psychomotrices.
Oui