Daksas comprimidos recubiertos con película 0,5 mg N30
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Ingredientes activos
Roflumilast
Formulario de liberación
Pastillas
Composicion
Roflumilast 500 mcg. Excipientes: lactosa monohidrato - 198.64 mg, almidón de maíz - 53.56 mg, povidona K90 - 3.9 mg, estearato de magnesio - 2.6 mg. La composición de la cubierta: hipromelosa 2910 - 3 mg, macrogol 4000 - 4 mg, dióxido de titanio (E171) - 1.25 mg, óxido de tinte amarillo hierro (E172) - 0.25 mg.
Efecto farmacologico
Fármaco antiinflamatorio, inhibidor de la PDE4. La acción del roflumilast tiene como objetivo eliminar los procesos inflamatorios asociados con la EPOC. El mecanismo de acción es inhibir la PDE4, el principal monofosfato de adenosina cíclico, una enzima metabolizante contenida en las células involucradas en los procesos inflamatorios, y un vínculo importante en la patogénesis de la EPOC. El efecto de roflumilast se dirige principalmente a PDE4A, 4B y 4D, con un potencial similar en el rango nanomolar. La afinidad con el tipo de PDE4S es 5-10 veces menor. Este mecanismo de acción y selectividad también son aplicables al N-óxido, que es el principal metabolito activo de roflumilast. La inhibición de la PDE4 conduce a un aumento del cAMP intracelular y una disminución de la disfunción de los leucocitos, las células musculares lisas del tracto respiratorio y los vasos pulmonares, las células endoteliales y las células epiteliales del tracto respiratorio, así como los fibroblastos en el experimento. La estimulación de neutrófilos, monocitos, macrófagos o linfocitos humanos (in vitro) ha demostrado que el N-óxido de roflumilast y roflumilast inhibe la liberación de mediadores inflamatorios como el leucotrieno B4, las especies reactivas de oxígeno, TNFα, interferón gamma y granzima B. es un indicador de neutrófilos en el esputo y también reduce el flujo de neutrófilos y eosinófilos en el tracto respiratorio de voluntarios sanos que recibieron endotoxinas.
Farmacocinética
El roflumilast se metaboliza activamente en el cuerpo humano para formar el principal metabolito farmacodinámicamente activo del N-óxido, el roflumilast. Desde que El n-óxido de roflumilast y roflumilast están involucrados en la inhibición de la actividad de la PDE (in vivo), la farmacocinética se describe en base a una evaluación del efecto inhibitorio general sobre la PDE4. La farmacocinética de roflumilast y su metabolito N-óxido es proporcional a la dosis en el rango de 0.25 mg a 1 mg.Absorción Después de la administración oral de 0,5 mg, la biodisponibilidad total de roflumilast es aproximadamente del 80%. La Cmáx de roflumilast en plasma generalmente se alcanza 1 h después de la administración (con un rango de 0,5 a 2 h) con el estómago vacío. La Cmax de N-óxido se alcanza después de 8 horas (de 4 a 13 horas). La comida no afecta la actividad inhibitoria general de la PDE4, pero retrasa el TCmax de roflumilast durante 1 hora y reduce la Cmax en aproximadamente un 40%. Sin embargo, la ingesta de alimentos no afecta la Cmax y la TCmax del N-óxido roflumilast. La unión de la distribución a las proteínas plasmáticas de N-óxido de roflumilast y roflumilast es aproximadamente 99% y 97%, respectivamente. Con una dosis única de roflumilast, 0.5 mg Vd es aproximadamente 2.9 L / kg. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, el roflumilast se distribuye fácilmente a través de los órganos y tejidos, incluido el tejido adiposo. La fase de distribución temprana con una penetración característica en los tejidos se acompaña de una fase de eliminación del tejido adiposo, que probablemente se debe a la intensa descomposición de la sustancia original con la formación de N-óxido de roflumilast. Los datos de los estudios preclínicos con roflumilast etiqueta radiactiva muestran una baja penetración a través de la BBB. No hay evidencia de acumulación específica o retraso de roflumilast o sus metabolitos en los órganos y el tejido adiposo. Metabolismo El roflumilast se metaboliza activamente y las reacciones tienen lugar en dos etapas: etapa I (isoenzimas del sistema del citocromo P450) y etapa II (conjugación). El metabolito N-óxido es el principal metabolito encontrado en el plasma humano. El AUC para el N-óxido es en promedio 10 veces mayor que el AUC para el roflumilast. Por lo tanto, se considera que el metabolito del N-óxido es la sustancia más importante para proporcionar actividad inhibitoria total contra PDE4 in vivo. Los estudios in vitro y los estudios clínicos de la interacción sugieren que el metabolismo del roflumilast con la formación del metabolito N-óxido se lleva a cabo con la participación de las isoenzimas CYP1A2 y 3A4. En base a los resultados de estudios adicionales realizados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones terapéuticas de roflumilast y roflumilast N-óxido en el plasma sanguíneo no inhiben CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 o 4A9 isoenzimas / 11. Por lo tanto, la probabilidad de una interacción significativa con sustancias metabolizadas por estas isoenzimas del citocromo P450 es extremadamente pequeña. Además, los estudios in vitro han demostrado la ausencia de inducción de las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 o 3A4 / 5 y solo una inducción débil de CYP2B6 bajo la acción del roflumilast.Retirada Después de una breve infusión intravenosa, la depuración plasmática de roflumilast es de aproximadamente 9,6 l / h. Después de la administración oral de T1 / 2 de roflumilast y N-óxido de roflumilast en plasma es de aproximadamente 17 hy 30 h, respectivamente. Una concentración estable de roflumilast y su metabolito N-óxido se alcanza después de aproximadamente 4 días para roflumilast y 6 días para r-flumilast N-óxido después de tomar una dosis por día. Después de la administración intravenosa o la administración oral de roflumilast con una etiqueta radioactiva, se detectó aproximadamente el 20% de la radiactividad en las heces y el 70% en la orina, en forma de metabolitos inactivos. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales En pacientes ancianos, mujeres y no caucásicos, la actividad inhibitoria total de PDE4 aumentó. La actividad inhibitoria total de la PDE4 disminuyó ligeramente en los fumadores. Ninguno de estos cambios debe considerarse clínicamente significativo. Por lo tanto, no se recomienda realizar ajustes de dosis para estos grupos de pacientes. En pacientes con insuficiencia renal grave (CC 10-30 ml / min), la actividad inhibitoria total de PDE4 disminuyó en un 9% (no es necesario ajustar la dosis). La farmacocinética de roflumilast cuando se tomó 1 vez / día se estudió en 16 pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh). La actividad inhibitoria de la PDE4 aumentó aproximadamente un 20% en pacientes con insuficiencia hepática de clase A según la clasificación de Child-Pugh, y aproximadamente un 90% en pacientes con insuficiencia hepática de clase B según la clasificación de Child-Pugh.
Indicaciones
- como terapia de mantenimiento en el tratamiento de la EPOC grave (el FEV1 posterior a la broncodilatación debe ser inferior al 50% del indicador de la enfermedad calculada) en pacientes adultos con exacerbaciones frecuentes en la historia.
Contraindicaciones
- insuficiencia hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh); - edad hasta 18 años (no se ha establecido la eficacia y la seguridad); - embarazo; - período de lactancia (lactancia materna); - Hipersensibilidad a la droga. Contraindicaciones debido a la falta de experiencia suficiente de uso: - enfermedades graves de inmunodeficiencia (incluida la infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico,leucoencefalopatía multifocal progresiva); - enfermedades infecciosas agudas graves (como tuberculosis o hepatitis aguda), - cáncer (excepto el carcinoma de células basales, un tipo de cáncer de piel de crecimiento lento); - clase funcional 3 y 4 de insuficiencia cardíaca crónica según la clasificación de la NYHA; - tratamiento con medicamentos inmunosupresores (como metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, así como en pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento continuo con GCS oral); - Enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa; - Depresión asociada a la aparición de pensamientos y conductas suicidas. Con precaución debe usar la droga para los trastornos mentales en la historia; con una forma leve de insuficiencia hepática (clase A según la clasificación de Child-Pugh); tratamiento con inhibidor de isoenzima CYP1A2 fluvoxamina o dos inhibidores de CYP3A4 / 1A2 enoxacina y cimetidina.
Uso durante el embarazo y la lactancia.
El uso del medicamento Daxas durante el embarazo y la lactancia (lactancia materna) está contraindicado. Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados. No se recomienda prescribir el medicamento a mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos confiables. Es posible que el bebé reciba el medicamento durante la lactancia; por lo tanto, si es necesario, el uso del medicamento durante la lactancia debe decidir la finalización de la lactancia. En el estudio de la espermatogénesis humana, el roflumilast a una dosis de 500 µg no afectó los parámetros del esperma ni las hormonas sexuales durante el tratamiento durante 3 meses y durante los siguientes 3 meses después de interrumpir el tratamiento. Los estudios experimentales en animales han demostrado que el roflumilast penetra en la barrera placentaria; Tiene toxicidad reproductiva. Los datos farmacocinéticos obtenidos en animales mostraron la liberación de roflumilast o sus metabolitos en la leche materna.
Posología y administración.
El medicamento se administra por vía oral a una dosis de 500 µg 1 vez / día. El tratamiento puede tardar varias semanas en lograr un efecto terapéutico. Hay datos de estudios clínicos sobre la duración del medicamento Daxas hasta un año.Los pacientes ancianos (mayores de 65 años) no requieren ajuste de dosis. Los datos clínicos sobre el uso del medicamento Daxas en pacientes con insuficiencia hepática clase A según la clasificación de Child-Pugh no son suficientes para recomendar un ajuste de la dosis, por lo que el medicamento debe utilizarse con precaución en el tratamiento de dichos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal no se requiere ajuste de dosis. Las tabletas deben lavarse con agua y tomarse diariamente al mismo tiempo, independientemente de la comida.
Efectos secundarios
Los más comunes son diarrea (5,9%), pérdida de peso (3,4%), náuseas (2,9%), dolor abdominal (1,9%) y cefalea (1,7%). Estas reacciones adversas se producen principalmente durante las primeras semanas de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen a medida que el tratamiento continúa; La mayoría de ellos son ligeros o moderados. Determinación de la frecuencia de las reacciones adversas: muy a menudo (1/10), a menudo (1/100 y <1/10), con poca frecuencia (1/1000 y <1/100), raramente (1/10 000 y <1/1000), muy raramente (<1/10 000). De parte del sistema digestivo: a menudo - diarrea, náusea, dolor abdominal; con poca frecuencia - gastritis, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia; Raramente - hematochezia, estreñimiento, aumento de la actividad de GGT, AST. Por parte de la psique: a menudo - insomnio; con poca frecuencia - ansiedad; Raramente - nerviosismo, depresión. En los ensayos clínicos, se recibieron informes de casos raros de pensamiento y comportamiento suicida (incluido el suicidio). Se debe instruir a los pacientes para que informen a su médico sobre todas las manifestaciones de pensamiento suicida. Desde el sistema cardiovascular: con poca frecuencia - taquicardia. En la parte del sistema respiratorio: raramente - infecciones del tracto respiratorio (excepto neumonía). Desde el sistema nervioso: a menudo - dolor de cabeza; con poca frecuencia - temblor, vértigo, mareos; raramente - disgeusia. Por parte del sistema endocrino: raramente - ginecomastia. Metabolismo y nutrición: a menudo - pérdida de peso, pérdida de apetito. Reacciones dermatológicas: con poca frecuencia - erupción cutánea. Reacciones alérgicas: con poca frecuencia - hipersensibilidad; Raramente - urticaria, angioedema. Por parte del sistema musculoesquelético: con poca frecuencia: espasmos musculares y debilidad muscular, mialgia, dolor de espalda; En raras ocasiones, un aumento de CPK en sangre. Otros: con poca frecuencia - malestar, astenia, fatiga.
Sobredosis
Durante la primera fase de los estudios clínicos después de tomar una dosis oral única de 2.5 mg y una dosis única de 5 mg (10 veces la dosis recomendada), los siguientes síntomas fueron más comunes: dolor de cabeza, disfunción gastrointestinal, taquicardia, mareos, nubosidad de la conciencia, sudoración e hipotensión arterial. Tratamiento: en caso de sobredosis, se recomienda realizar la terapia sintomática adecuada. El roflumilast se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis no es un método eficaz para su eliminación. No hay evidencia de si el roflumilast es susceptible de diálisis peritoneal.
Interacción con otras drogas.
El paso principal en el metabolismo de roflumilast es la N-oxidación con la formación de N-óxido de roflumilast con la participación de las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Tanto el N-óxido de roflumilast como el de roflumilast poseen actividad inhibitoria intrínseca contra PDE4. Por lo tanto, después de tomar roflumilast, la actividad inhibitoria total de la PDE4 es el efecto acumulativo tanto del roflumilast como del n-óxido de roflumilast. Los estudios clínicos de interacciones con inhibidores de la isoenzima CYP3A4, eritromicina y ketoconazol mostraron un aumento de la actividad inhibitoria total de la PDE4 en un 9%. Los estudios de interacciones con el inhibidor de isoenzima CYP1A2, fluvoxamina e inhibidores de CYP3A4 y CYP31A2, enoxacina y cimetidina, mostraron un aumento en la actividad inhibitoria total de PDE4: 59%, 25% y 47%, respectivamente. El uso combinado del medicamento Daxas con estos principios activos puede llevar a una mayor acción y al desarrollo de la intolerancia. En este caso, es necesario reconsiderar el tema del tratamiento con Daxas. La aceptación del inductor de isoenzima del sistema de rifampicina del citocromo P450 dio lugar a una disminución de la actividad inhibitoria total de la PDE4 en aproximadamente el 60%. Por lo tanto, el uso de inductores potentes de este sistema enzimático (por ejemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) puede llevar a una disminución en el efecto terapéutico de roflumilast. La administración simultánea con teofilina condujo a un aumento del 8% en la actividad inhibitoria total de PDE4. En el estudio de la interacción con anticonceptivos orales que contienen gestodeno y etinilestradiol, la actividad inhibitoria total de PDE4 aumentó en un 17%.No hubo interacción con los fármacos inhalatorios salbutamol, formoterol, budesonida y montelukast, digoxina, warfarina, sildenafil y midazolam, medicamentos orales. La administración simultánea con preparaciones antiácidas (una combinación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no modificó las tasas de absorción ni las propiedades farmacocinéticas de roflumilast o roflumilast N-oxide.
Instrucciones especiales
Daxas es un agente antiinflamatorio no esteroideo destinado al tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC grave con exacerbaciones frecuentes. Debido al hecho de que en la población general de EPOC, los pacientes mayores de 40 años predominan significativamente, al prescribir el medicamento a pacientes menores de 40 años, se requiere confirmación espirométrica del diagnóstico de EPOC. De acuerdo con las indicaciones de uso del medicamento, es necesario que el valor de FEV1 posterior a la broncodilatación sea inferior al 50% del indicador correcto calculado. Daxas no está destinado a tratar un ataque agudo de falta de aliento (broncoespasmo agudo). Se debe advertir al paciente que para aliviar un ataque agudo, es importante tener siempre un medicamento recetado por el médico para detener el ataque. Daksas en este caso no es eficaz. En el curso de los estudios realizados durante el año, hubo con mayor frecuencia una disminución del peso corporal en los pacientes que recibieron Daxas, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Después de suspender el medicamento, Daxas en la mayoría de los pacientes recuperó su peso corporal en 3 meses. En pacientes con bajo peso se debe vigilar en cada visita al médico. Se debe aconsejar a los pacientes que vigilen regularmente su peso corporal. En el caso de una pérdida de peso sin explicación o clínicamente significativa, debe dejar de tomar Daxas y monitorear la dinámica. Debido a la falta de experiencia suficiente, no es recomendable comenzar el tratamiento con Daxas para pacientes que reciben terapia de mantenimiento continuo con GCS oral, con la excepción de los cursos a corto plazo de GCS sistémicos. La experiencia con el uso del medicamento Daxas en pacientes con infecciones latentes, como tuberculosis, hepatitis viral, herpes viral y herpes zóster, es limitada.El uso de Daxas se asocia con un mayor riesgo de trastornos mentales como insomnio, ansiedad, nerviosismo y depresión. En estudios clínicos, se han identificado casos raros de pensamiento y comportamiento suicida. Por lo tanto, si los pacientes informan síntomas manifestados previamente de la psique o si estos síntomas están presentes, o si se planea una terapia concomitante con otros fármacos, relacionada con la probabilidad de trastornos mentales, una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios asociados con el inicio o Continuación del tratamiento farmacológico de Daxas. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen al médico que prescribe el tratamiento de cualquier cambio en el comportamiento, el estado de ánimo o la aparición de pensamientos suicidas de cualquier naturaleza. A pesar del hecho de que las reacciones adversas como diarrea, náuseas, dolor abdominal y dolor de cabeza ocurren principalmente en las primeras semanas de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen con el tratamiento continuo, si estos síntomas persisten, el tema del tratamiento con Daxas debe reconsiderarse. La intolerancia puede ocurrir en el caso de poblaciones especiales de pacientes, en particular, en mujeres negras no fumadoras o pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor de CYP1A2 fluvoxamina o dos inhibidores de CYP3A4 / 1A2 enoxacina y cimetidina. No hay datos clínicos sobre el tratamiento concomitante con teofilina como terapia de mantenimiento. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con teofilina. Impacto en la capacidad de conducir vehículos motorizados y mecanismos de control Debido a la posibilidad de reacciones adversas, los pacientes deben tener cuidado al conducir y otras actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración y reacciones psicomotoras.
Prescripción
Si