Methotrexat Ebeve Injektionslösung 10 mg / ml 1 ml Flasche 1 N1
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Wirkstoffe
Methotrexat
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Lösung
Zusammensetzung
1 ml Methotrexat 10 mg. Hilfsstoffe: Natriumhydroxid - 1.
Pharmakologische Wirkung
Antitumormittel aus der Gruppe der Antimetaboliten - Folsäure-Analoga. Zusammen mit Antitumor wirkt es immunsuppressiv. Hemmt die Dihydrofolatreduktase, die an der Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure beteiligt ist - einem Träger von Kohlenstofffragmenten, die für die Synthese von Purinnucleotiden und deren Derivaten erforderlich sind. Hemmt die Synthese, DNA-Reparatur und Zellmitose (während der Synthesephase). Besonders empfindlich gegen die Wirkung von Methotrexatgewebe mit hoher Zellproliferation: Tumorgewebe, Knochenmark, Schleimhautepithelzellen, Embryonalzellen. Wenn die Zellproliferation von malignem Gewebe größer ist als in den meisten normalen Geweben, kann Methotrexat zu einem abnormalen Wachstum maligner Tumoren führen, ohne dass das normale Gewebe irreversibel geschädigt wird. Der Wirkmechanismus bei rheumatoider Arthritis ist unbekannt, möglicherweise ist dies auf die immunsuppressiven Eigenschaften von Methotrexat zurückzuführen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verringert der Einsatz von Methotrexat die Symptome von Entzündungen (Schmerzen, Schwellungen, Steifheit), es gibt jedoch eine begrenzte Anzahl von Studien zum Langzeitgebrauch von Methotrexat (hinsichtlich der Fähigkeit, die Remission bei rheumatoider Arthritis aufrechtzuerhalten). Bei Psoriasis steigt die Wachstumsrate von Keratinozyten in Psoriasis-Plaques im Vergleich zur normalen Proliferation von Hautzellen. Dieser Unterschied in der Zellproliferation ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Behandlung von Psoriasis.
Pharmakokinetik
Resorption und Verteilung: Mit der intramuskulären Injektion von Cmax wird Methotrexat im Blutplasma innerhalb von 30-60 Minuten erreicht. Für Leukämiepatienten ist eine große interindividuelle Variabilität zwischen 1 und 3 Stunden charakteristisch: Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Primärverteilung 0,18 l / kg (18% des Körpergewichts). Die Sättigungsdosisverteilung beträgt etwa 0,4 bis 0,8 l / kg (40% bis 80% des Körpergewichts). Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 50%, vorwiegend mit Albumin. Eine konkurrierende Extrusion ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonamiden, Salicylaten, Tetracyclinen, Chloramphenicolen und Phenytain möglich. In therapeutischen Dosen dringt Methotrexat nicht in die BBB ein. Durch intrathekale Verabreichung können hohe Methotrexat-Konzentrationen im ZNS erreicht werden.Metabolismus: Methotrexat unterliegt einem hepatischen und intrazellulären Metabolismus, um eine pharmakologisch aktive Polyglutaminform zu bilden, die auch die Dihydrofolat-Reduktase- und Thymidinsynthese hemmt. Eine kleine Menge Methotrexat-Polyglutamat kann für lange Zeit im Gewebe verbleiben. Die Erhaltung und Verlängerung der aktiven Metaboliten des Arzneimittels hängen von der Art der Zellen, Gewebe und Tumoren ab. Ausscheidung: Die durchschnittlichen T1 / 2-Werte bei Verwendung von Methotrexat in einer Dosis von weniger als 30 mg / m2 betragen 6-7 Stunden Bei Patienten, die hohe Methotrexat-Dosen erhalten, liegt T1 / 2 zwischen 8 und 17 Stunden, und 80 bis 90% der Dosis werden abgegeben unverändert durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion innerhalb von 24 Stunden Mit Galle werden nicht mehr als 10% der verabreichten Dosis ausgeschieden, gefolgt von einer Darmresorption. Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen: Bei chronischem Nierenversagen können beide Phasen der Medikamentenelimination signifikant verlängert werden. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, ausgeprägte Aszites oder Transsudat sowie die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten wie schwachen organischen Säuren, die ebenfalls tubulärer Sekretion unterliegen, können die Konzentration von Methotrexat im Serum signifikant erhöhen. Entsprechend der Verteilung von Methotrexat reichert es sich in Form von Polyglutamaten in Leber, Niere und Milz an und kann in diesen Organen mehrere Wochen oder Monate verweilen.
Hinweise
Akute lymphatische Leukämie, trophoblastische Erkrankung, Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Vulvakrebs, Ösophaguskarzinom, Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich, Nierenbecken und Harnleiterkrebs, osteogenes und weiches Sarkom, Ewing-Sarkom, Lungenkrebs, Brustkrebs, Keimzelltumore des Hodens und Eierstock , Leberkrebs, Nierenkrebs, Retinoblastom, Medulloblastom, Peniskrebs, Lymphogranulomatose. Schwere Formen der Psoriasis (bei Ausfall der Standardtherapie). Schwere rheumatoide Arthritis (bei Ausfall der Standardtherapie).
Gegenanzeigen
Schwere Erkrankungen der Leber und / oder Nieren, Leukopenie, Thrombozytopenie, Schwangerschaft. Methotrexat sollte nicht bei Immundefektzuständen angewendet werden.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn nötig, sollte während der Stillzeit das Stillen aufhören. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Methotrexat zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. In experimentellen Studien wurden embryotoxische und teratogene Wirkungen von Methotrexat nachgewiesen.
Dosierung und Verabreichung
Akzeptieren Sie innen, geben Sie in / in, in / m, intralyumbalno ein. Sie bestimmen individuell, je nach Evidenz und Stadium der Erkrankung, den Zustand des hämatopoetischen Systems, das Schema der Antitumor-Therapie.
Nebenwirkungen
Auf der Seite des Verdauungssystems: mögliche ulzerative Stomatitis, Anorexie, Gingivitis, Pharyngitis, Übelkeit; selten - Durchfall, Melena, Enteritis, Pankreatitis; In einigen Fällen (bei längerer täglicher Anwendung) - Lebernekrose, Zirrhose, Fettatrophie, periportale Fibrose der Leber. Seitens des hämatopoetischen Systems: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie. Von der Seite des Zentralnervensystems: sich müde fühlen, schwindelig; selten - Kopfschmerzen, Aphasie, Schläfrigkeit, Krämpfe. Fortpflanzungssystem: Erkrankungen der Oogenese und Spermatogenese, Oligospermie, Menstruationsstörungen, verminderte Libido, Impotenz. Seitens des Harnsystems: Hämaturie, Blasenentzündung, ausgeprägte Nierenfunktionsstörung. Allergische Reaktionen: Schüttelfrost, verringerte Infektionsresistenz; selten - Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom. Dermatologische Reaktionen: Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit, Pigmentstörungen, Teleangiektasie, Akne, Furunkulose.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Die Wahrscheinlichkeit der hepatotoxischen Wirkung von Methotrexat steigt bei regelmäßigem Alkoholkonsum und gleichzeitiger Einnahme anderer hepatotoxischer Arzneimittel an. Mit der Kombinationstherapie mit Methotrexat und Leflunomid steigt die Inzidenz von Panzytopenien und hepatotoxischen Effekten. Orale Antibiotika (Tetracycline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitspektrum-Antibiotika) können die Resorption von Methotrexat im Gastrointestinaltrakt reduzieren und den enterohepatischen Kreislauf aufgrund einer Hemmung der Darmmikroflora oder einer Hemmung des Bakterienmetabolismus beeinträchtigen.Penicilline, Ciprofloxacin, Cefalotin und Glycopeptide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, wodurch die Konzentration im Blutserum ansteigen kann und die toxische Wirkung auf das hämatopoetische System und den Magen-Darm-Trakt zunehmen kann. Probenecid, schwache organische Säuren (z. B. "Schleifendiuretika") und Pyrazole (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat verlangsamen, wodurch die Konzentration im Blutserum und die hämatologische Toxizität ansteigen können. Das Risiko toxischer Wirkungen von Methotrexat ist bei kombinierter Anwendung mit NSAIDs oder Salicylaten erhöht. Bei gleichzeitiger Therapie mit Medikamenten, die das Knochenmark beeinträchtigen können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, stärker hämatologische Störungen zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folsäuremangel verursachen (z. B. Trimethoprim / Sulfamethoxazol), kann die toxische Wirkung von Methotrexat verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von indirekten Antikoagulanzien und lipidsenkenden Arzneimitteln (Cholestyramin) erhöht die Toxizität von Methotrexat. Bei der kombinierten Anwendung von Antirheumatika (z. B. Goldsalzen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Azathioprin, Cyclosporin) und Methotrexat erhöht sich die toxische Wirkung der letzteren nicht. Bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfasalazin und Methotrexat kann die Wirkung des letzteren aufgrund der Hemmung der Folsäuresynthese verstärkt werden. Bei kombinierter Anwendung von Methotrexat- und Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol oder Pantoprazol) kann die renale Elimination von Methotrexat verzögert werden, und Pantoprazol kann die renale Eliminierung des 7-Hydroxymetotrexat-Metaboliten hemmen, was in einem Fall von der Entwicklung von Myalgie und Tremor begleitet wird. Während der Behandlung mit Methotrexat sollten Sie den übermäßigen Konsum von koffeinhaltigen Getränken und Theophyllin (Kaffee, süße koffeinhaltige Getränke, Schwarztee) vermeiden. Methotrexat reduziert die Clearance von Theophyllin. Die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Flucloxacillin und Antikonvulsiva muss berücksichtigt werden (die Konzentration von Methotrexat im Blut nimmt ab), 5-Fluorouracil (die Halbwertzeit von 5-Fluorouracil steigt). Bei gemeinsamer Anwendung mit anderen Zytostatika kann die Clearance von Methotrexat abnehmen.Folsäure enthaltende Vitamin- oder orale Eisenpräparate können die Reaktion auf eine Methotrexat-Therapie verändern. Beim Mischen von Lösungen von Methotrexat mit Chlorpromazinhydrochlorid, Droperidol, Idarubicin, Metoclopramidhydrochlorid, Heparin, Natriumprednisolonphosphat und Promethazinhydrochlorid können Ausfällungen oder Trübungen der Lösung auftreten. Aufgrund der kompetitiven Bindung mit Serumalbumin bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat mit Phenylbutazon und Phenytoin kann die Toxizität von Methotrexat erhöht werden. Bei mehreren Patienten mit Psoriasis oder Pilzmykose, die mit Methotrexat in Kombination mit einer PUVA-Therapie (Methoxen und ultraviolette Strahlung) behandelt wurden, wurde Hautkrebs diagnostiziert. Bei gleichzeitiger Einführung von Erythrozytenmasse und Methotrexat ist Vorsicht geboten. Die Kombination mit einer Strahlentherapie kann das Risiko für Weichteilnekrosen erhöhen. Methotrexat kann die Immunantwort auf die Impfung verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem Lebendimpfstoff können sich schwere Antigenreaktionen entwickeln. L-Asparaginase ist Antagonist von Methotrexat. Die Anästhesie mit Distickstoffoxid kann zur Entwicklung einer unvorhersehbaren schweren Myelosuppression und Stomatitis führen. Amiodaron kann die Ulzerationen der Haut fördern. Die parenterale Verabreichung von Acyclovir mit intrathekaler Verabreichung von Methotrexat erhöht das Risiko für neurologische Störungen.
Besondere Anweisungen
Methotrexat darf nicht bei Aszites, Pleuraerguss, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Gicht oder Nephropathie (auch in der Vorgeschichte) angewendet werden. Es wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit Windpocken (einschließlich kürzlich erlittener Krankheiten oder nach Kontakt mit den Kranken), Herpes Zoster und anderen akuten Infektionskrankheiten empfohlen. Vor Beginn der Therapie und vor dem Hintergrund der Behandlung sollte ein Bild der peripheren Blut-, Leber- und Nierenfunktion sowie der Röntgenaufnahme des Thorax überwacht werden. Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Psoriasis sollte mindestens einmal pro Monat ein komplettes Blutbild und mindestens alle 1-2 Monate Labortests der Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt werden.Bei Anwendung bei Psoriasis sollte die lokale Behandlung der Krankheit nicht unterbrochen werden. Bei einer Überdosierung wird die Anwendung von Calciumfolinat empfohlen (spätestens jedoch nach 4 Stunden). Bei der Kombination von Krebsmedikamenten ist besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in hohen Dosen mit nephrotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Cisplatin) zu beachten. Die Impfung von Patienten und deren Familien wird nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Methotrexat (auch in geringen Dosen) mit Acetylsalicylsäure kombiniert wird. In experimentellen Studien wurden die karzinogenen und mutagenen Wirkungen von Methotrexat nachgewiesen.
Verschreibung
Ja