Noxafil-Suspension für Vn. Empfangen von 40 mg / ml 105 ml N1
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Wirkstoffe
Posaconazol
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Aussetzung
Zusammensetzung
In 1 ml - Posaconazol (mikronisiert) 40 mg Adjuvantien: Polysorbat 80 - 10 mg, Simethicon - 3 mg, Natriumbenzoat - 2 mg, Natriumcitratdihydrat - 600 μg, Zitronensäuremonohydrat - 1,5 mg, Glycerol - 100 mg, Xanthangummi - 3 mg, Dextroseflüssigkeit (flüssige Glucose) - 350 mg, Titandioxid - 4 mg, Kirscharoma (# 13174) - 5 mg, gereinigtes Wasser - qs bis 1 ml.
Pharmakologische Wirkung
Antimykotische Medikamente. Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol 14α-Demethylase (CYP51), das einen wichtigen Schritt in der Biosynthese von Ergosterol, der Hauptkomponente der zytoplasmatischen Membran von Pilzen, katalysiert. Aus diesem Grund hat Posaconazol ein breites Spektrum an fungizider Wirkung. Es ist wirksam gegen Krankheitserreger von Hefe und Schimmelpilzen, einschließlich gegen andere Antimykotika resistenter Stämme. Posonazol ist gegen Candida spp. (Einschließlich Candida albicans-Stämme, die gegen Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol, Candida glabrata und Candida kruse i resistent sind) wirksam. empfindlich gegen Fluconazol, Candida lusitaniae, resistent oder weniger empfindlich gegen Amphotericin B), Aspergillus spp. (einschließlich Isolate von Aspergillus spp., die gegen Fluconazol, Voriconazol, Itraconazol und Amphotericin B resistent sind). Posaconazol ist im Gegensatz zu anderen Azol-Antimykotika wirksam gegen Zygomykose-Erreger (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.). In vitro-Experimenten und in klinischen Studien zeigte Posaconazol eine Aktivität gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus spp . (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp. Rhizopus spp. In In-vitro-Experimenten zeigte Posaconazol auch Aktivität gegen die folgenden Mikroorganismen: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Rechtsanwälte in Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candy lipora, Candida pizza, Candida-tropische Bezirke; Pichia sp ., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. In klinischen Studien wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol bei der Behandlung von Infektionen durch diese Mikroorganismen jedoch nicht untersucht. Posoconazol-resistente Candida albicans-Stämme konnten unter Laborbedingungen nicht erhalten werden. Spontan mutierte Laborstämme von Aspergillus fumigatus, die eine Abnahme der Posaconazol-Empfindlichkeit zeigten, wurden mit einer Häufigkeit von 1x10-8 bis 1x10-9 gefunden.Klinische Isolate von Candida albicans und Aspergillus fumigatus mit verminderter Posaconazol-Empfindlichkeit sind selten. In diesen seltenen Fällen wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der verminderten Sensitivität gegen Posaconazol und seiner klinischen Ineffektivität hergestellt. Es gibt Fälle der klinischen Wirksamkeit von Posaconazol bei Mykosen, die durch Azol-resistente Antimykotika oder Amphotericin B-Pathogene verursacht werden, gegen die Posaconazol in vitro aktiv war. Die Kriterien für die In-vitro-Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber Posaconazol sind nicht festgelegt: Bei der Untersuchung von Kombinationen von Posaconazol mit Caspofungin oder Amphotericinin wurde ein Antagonismus von Antimykotika in vitro und in vivo gefunden, und in einigen Fällen wurde ein additiver Effekt festgestellt. Die klinische Bedeutung der Ergebnisse dieser Studien ist nicht definiert.
Pharmakokinetik
Resorption Die Posaconazol-Resorption dauert im Durchschnitt 3 bis 5 Stunden, Posaconazol unterscheidet sich durch lineare Pharmakokinetik, wenn es einmal oder mehrmals in Dosen von bis zu 800 mg eingenommen wird. Bei der Anwendung von Posaconazol in Dosierungen von mehr als 800 mg / Tag werden die pharmakokinetischen Parameter nicht erhöht. Eine Änderung des pH-Wertes des Mageninhalts beeinflusst die Resorption von Posaconazol nicht. Die Trennung der Posaconazol-Tagesdosis (400 mg 2-mal pro Tag) führt zu einer Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter um 184% im Vergleich zu einer Einzeldosis von 800 mg. Im Vergleich zu Nüchternzeit ist die AUC von Posaconazol bei fettarmen Lebensmitteln oder Lebensmittelzusatzstoffen (14 g Fett) gegeben ) nimmt etwa um das 2,6-fache zu und bei Einnahme von fettreichen Lebensmitteln (etwa 50 g Fett) um das 4-fache. Verteilung Posaconazol hat einen großen Vd (1114 l), was auf das weit verbreitete Eindringen des Arzneimittels in das Gewebe hindeutet. Der Wirkstoff bindet sich zu über 98% an Proteine, hauptsächlich an Plasmaalbumin. Der Gleichgewichtszustand wird nach 7 - 10-tägiger wiederholter Anwendung des Wirkstoffs erreicht. Der Metabolismus Posaconazol bildet keine aktiven zirkulierenden Metaboliten, und es ist unwahrscheinlich, dass seine Konzentration durch die Wirkung von P450-Isoenzym-Inhibitoren verändert wird. Von den zirkulierenden Metaboliten stellen der Großteil der Posaconazol-Glucuronid-Konjugate und ein kleiner Teil der oxidierten (über P450) Metaboliten dar. Ausscheidung Die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren und den Darm macht etwa 17% der verabreichten Dosis aus 20 bis 66 h) und die Gesamtspielhöhe 32 l / h.Das Medikament wird hauptsächlich über den Darm ausgeschieden (77%), während der Hauptanteil (66%) auf den Wirkstoff entfällt. Die renale Clearance ist ein unbedeutender Teil der Elimination - etwa 14% (der Wirkstoff liegt unter 0,2%) Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen Nach der Anwendung von Posaconazol in einer Tagesdosis von 800 mg in mehreren Dosen war die Plasmakonzentration bei Patienten im Alter von 8–17 Jahren verglichen mit diesem Indikator bei Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren (im Durchschnitt 776 ng / ml bzw. 817 ng / ml). Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 8 Jahren liegen nicht vor: Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) stiegen die Cmax-Werte um 26% und die AUC-Werte um 29% im Vergleich zu Personen zwischen 18 und 45 Jahren. In klinischen Studien waren die Sicherheitsdaten von Posaconazol bei jungen und älteren Menschen jedoch ähnlich. Daher ist keine Dosisanpassung abhängig vom Alter erforderlich. Die Pharmakokinetik von Posaconazol bei Männern und Frauen unterscheidet sich nicht. Es ist nicht notwendig, die Dosis des Arzneimittels je nach Geschlecht zu ändern. Bei Menschen mit negativer Rasse wurde ein leichter Rückgang der AUC und Cmax von Posaconazol (um 16%) beobachtet. Dosisanpassungen aufgrund der Rasse sind nicht erforderlich. Bei einmaliger Anwendung von Posaconazol beeinflusste das Nierenversagen mit leichter bis mäßiger Ausprägung (n = 18, QC über 20 ml / min / 1,73 m2) die Pharmakokinetik des Arzneimittels nicht, weshalb Dosisanpassungen in dieser Patientengruppe keine Auswirkungen hatten erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 6, KK weniger als 20 ml / min / 1,73 m2) variierte die AUC von Posonacazol stark (Variationskoeffizient 96%) im Vergleich zu anderen Patienten mit Niereninsuffizienz (Variationskoeffizient <40%). Da die renale Clearance von Posaconazol jedoch unbedeutend ist, ist es unwahrscheinlich, dass eine schwere Niereninsuffizienz die Pharmakokinetik des Arzneimittels beeinflusst, und daher ist in diesem Fall keine Dosisanpassung erforderlich. für mildes, mittelschweres bzw. schweres Leberversagen bei Child-Puff), im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (22,1 h). Aufgrund begrenzter pharmakokinetischer Daten wurden keine Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz entwickelt.
Hinweise
Prävention invasiver Pilzinfektionen mit verminderter Immunität und erhöhtem Risiko für die Entwicklung solcher Infektionen, beispielsweise bei hämatologischen Patienten mit Langzeitneutropenie aufgrund einer Chemotherapie sowie bei Empfängern hämatopoetischer Stammzelltransplantate, die hohe Dosen von Immunsuppressoren erhalten. , refraktär gegen Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol oder im Falle einer Unverträglichkeit dieser Arzneimittel; - invasive Aspergillose, z Antioxidationsmittel für Amphotericin B oder Itraconazol oder für die Unverträglichkeit dieser Arzneimittel; - Zygomykose (Mukormykose), Kryptokokkose, die auf andere Antimykotika abweisend sind oder wenn sie nicht verträglich sind; - Fusarium, nicht beständig gegen Amphotericin B oder unwirksam; auf Itraconazol refraktäres Mycetom oder, wenn es unerträglich ist, - Kokzidioidose, refraktär gegen Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol oder gegen die Unverträglichkeit dieser Arzneimittel Ogresirovanie-Infektion oder das Fehlen einer Besserung des Patienten nach 7-tägiger Behandlung (mit Candidämie - innerhalb von 3 Tagen, mit Ösophagus-Candidose - innerhalb von 14 Tagen, mit anderen Formen der invasiven Candidiasis - 7 Tage.) Die Behandlung der oropharynxialen Candidiasis ist die erste Wahl für Patienten bei schwerer Krankheit oder mit verminderter Immunität, bei der keine signifikanten Auswirkungen von topischen Zubereitungen zu erwarten sind.
Gegenanzeigen
- kombinierte Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (aufgrund des Risikos einer Erhöhung der Konzentration von Mutterkornalkaloiden im Blut und der Entwicklung von Ergotismus) - kombinierte Anwendung von CYP3A4-Isoenzym Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin mit Substraten (aufgrund der Gefahr einer Erhöhung der Konzentration von Arzneimitteln). Blut, anschließende Verlängerung des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen die Entwicklung einer ventrikulären Tachykardie wie Pirouette, - kombinierte Anwendung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Simvastatin, Lovastatin und Atorvastat SG (wegen der Gefahr, dass die Konzentration im Blut erhöht und die Entwicklung dieser Arzneimittel Rhabdomyolyse) - Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des preparata.S Vorsicht sollte bei erhöhten verschrieben werdenSensitivität gegenüber anderen Azolverbindungen in der Geschichte, mit schwerer Leberfunktionsstörung, angeborener oder erworbener Verlängerung des QTc - Intervalls, mit Kardiomyopathie, insbesondere in Kombination mit Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie, diagnostizierten symptomatischen Arrhythmien, wenn sie gemeinsam mit Arzneimitteln eingenommen werden (außer aufgeführt im Abschnitt Kontraindikationen), aufgrund eines erhöhten Risikos für die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen.
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Informationen zur Anwendung von Posaconazol bei schwangeren Frauen reichen nicht aus. In Tierversuchen zeigte sich eine toxische Wirkung des Medikaments auf den Fötus. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Posaconazol eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Posonazonol während der Schwangerschaft ist kontraindiziert, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter übersteigt das Risiko für den Fötus. Die Ausscheidung von Posaconazol mit der Muttermilch beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei der Ernennung von Posaconazol sollte das Stillen unterbrochen werden.
Dosierung und Verabreichung
Das Medikament sollte oral während der Mahlzeiten eingenommen werden. Patienten, die das Arzneimittel nicht mit normaler Nahrung kombinieren können, um die Resorption von Posaconazol zu verbessern, sollten das Arzneimittel gleichzeitig mit der Einnahme von flüssigen Zusatzstoffen einnehmen. Vor der Anwendung sollte die Suspension gründlich geschüttelt werden. Um invasiven Pilzinfektionen vorzubeugen, werden dem Medikament 3-mal täglich 200 mg (5 ml) verschrieben. Die Dauer der prophylaktischen Behandlung hängt von der Dauer der Neutropenie bei hämatologischen Patienten oder der Schwere der Immunsuppression bei Empfängern hämatopoetischer Stammzelltransplantate ab. Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom, die prophylaktische Behandlung mit Noxafil, sollten einige Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie beginnen und 7 Tage lang anhalten, nachdem die Anzahl der Neutrophilen auf über 500 / ml erhöht wurde oder bei Unverträglichkeit mit anderen Antimykotika, die 400 mg (10 ml) verschrieben wurden, zweimal täglich.Patienten, die das Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln einnehmen können, wird empfohlen, Noxafil 200 mg (5 ml) viermal täglich einzunehmen. Die Dauer der Therapie hängt von der Schwere der zugrunde liegenden Erkrankung des Patienten, der Schwere der Immunschwäche und der Wirksamkeit der Behandlung ab: Für die Behandlung der oropharyngealen Candidiasis werden 200 mg (5 ml) einmal am Tag der Einnahme (Einführungsdosis), dann 100 mg (2,5 ml) 1 Mal / Tag für die nächsten 13 Tage Für die Behandlung der oropharynxialen Candidiasis, refraktär gegen Itraconazol und / oder Fluconazol, werden 400 mg (10 ml) zweimal täglich verschrieben. Die Dauer der Therapie hängt von der Schwere der zugrunde liegenden Erkrankung des Patienten und der Wirksamkeit der Behandlung ab: Eine Erhöhung der Noxafil-Dosis von über 800 mg / Tag führt nicht zu einer Erhöhung der Wirksamkeit der Behandlung. Leberfunktionsrelevante pharmakokinetische Daten sind begrenzt, daher wurden keine Empfehlungen für eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe entwickelt. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg von T1 / 2 von Posaconazol beobachtet.
Nebenwirkungen
Nachfolgend sind alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen in Studien mit 2.400 Patienten aufgeführt. Von diesen erhielten 172 Patienten mindestens 6 Monate lang Posaconazol und 58 Patienten mindestens 12 Monate lang Posaconazol. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (6%). Es wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (mit einer Häufigkeit von jeweils 1%) aufgezeichnet ) bei Patienten mit invasiven Mykosen waren unter anderem eine Änderung der Konzentration anderer Arzneimittel, erhöhte Leberenzyme, Übelkeit, Hautausschlag und Erbrechen sowie ernste unerwünschte Ereignisse (mit einer Häufigkeit von jeweils 1%) bei Patienten, die Posaconazol zur Vorbeugung gegen Inva erhielten Die Mykose umfasste Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzyme, Hepatozytenschäden, Übelkeit und Erbrechen. , vor kurzem kardiotoxische Chemotherapie,Hypokaliämie und Hypomagnesiämie in der Vorgeschichte: Seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotischer thrombozytopenischer Purpura wurden hauptsächlich bei Patienten festgestellt, die zusätzlich zur Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung Cyclosporin oder Tacrolimus erhielten, um eine Abstoßung der Transplantate zu verhindern. (mehr als 1/100, aber weniger als 1/10), selten (mehr als 1/1000, aber weniger als 1/100), selten (mehr als 1/10 000, aber weniger als 1/1000) und in der absteigenden Schwerkraft innerhalb jeder Frequenzgruppe. auf der Seite des hämopoetischen Systems: oft - Neutropenie; selten - Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie; selten - hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Blutgerinnungsstörungen, Blutungen (nicht näher bezeichnet) am Immunsystem: selten - allergische Reaktionen; selten - Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen Für das endokrine System: selten - Nebenniereninsuffizienz, verminderte Gonadotropinwerte - für das zentrale Nervensystem: häufig - Parästhesie, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen; selten - Krämpfe, Neuropathie, Hypoästhesie, Tremor; selten - Psychose, Depression, Synkope, Enzephalopathie, periphere Neuropathie Auf Seiten des Sehorgans: selten - verschwommenes Sehen; selten - Diplopie, Skotom - auf dem Teil des Gehörorgans: selten - schwerhörig - auf dem Teil des Herz-Kreislaufsystems: selten - Verlängerung des QTc / QT-Intervalls, Abnormalitäten im EKG, Herzschlag, Blutdruckanstieg oder -abfall; selten - ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Pirouette-Typ), plötzlicher Tod, Herz- und Atemstillstand, Herzversagen, Herzinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (nicht spezifiziert). Atmungssystem: selten - pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie, Pneumonitis Vom Verdauungssystem: häufig - Anorexie, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, trockener Mund, Völlegefühl, erhöhte Leberfunktion (einschließlich Einzel ALT, ACT, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT); selten - Geschwüre der Mundschleimhaut, Pankreatitis, Schädigung der Hepatozyten; selten - gastrointestinale Blutungen, Darmverschluss, Leberversagen,cholestatische Hepatitis, Cholestase, Hepatosplenomegalie, Leberschmerzen, Asteriksis (hepatischer Tremor), schwere Leberverletzung mit tödlichem Ausgang Dermatologische Reaktionen: oft - Hautausschlag; selten - Alopezie; selten - vesikulärer Hautausschlag. Vom Bewegungsapparat: selten - Rückenschmerzen - vom Harnsystem: selten - Nierenversagen (einschließlich akut), Erhöhung des Kreatininspiegels im Blut; selten - interstitielle Nephritis, renal-kanalikuläre Azidose, seitens des Fortpflanzungssystems: selten Menstruationsbeschwerden; selten - Schmerzen in der Brustdrüse Aus den Laborparametern: selten - Änderungen der Serumkonzentrationen anderer Arzneimittel Andere: häufig - Fieber, Asthenie, Müdigkeit, Elektrolytstörung; selten - Hyperglykämie, Schwellung, Schwäche, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein; selten - Schwellung der Zunge, Schwellung des Gesichts.
Überdosis
Bei Patienten, die mit Posaconazol in Dosen von bis zu 1600 mg / Tag behandelt wurden, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Dosen festgestellt. Eine versehentliche Überdosierung wurde bei einem Patienten registriert, der das Medikament 1200 mg zweimal täglich über 3 Tage eingenommen hatte. Bei dieser Patientin traten keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Überdosierung auf. Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht eliminiert.
Wechselwirkung mit anderen Drogen
Posaconazol wird durch Glucururisierung von UDP (eine enzymatische Reaktion der Phase II) metabolisiert und ist ein Substrat für die In-vitro-Entfernung von p-Glycoprotein. So können Inhibitoren (zum Beispiel Verapamil, Cyclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin) oder Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antikonvulsiva) dieses Stoffwechselweges die Konzentration von Posaconazol im Plasma (400 mg) erhöhen bzw. vermindern Zeiten / Tag) reduziert Cmax im Plasma und die AUC für Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, wenn der Nutzen einer solchen Anwendung das Risiko für den Patienten nicht übersteigt: Rifabutin (300 mg 1-mal pro Tag) reduziert die Cmax- und AUC-Werte für Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte vermieden werden, wenn die Vorteile der kombinierten Anwendung das Risiko für den Patienten nicht überschreiten. jeweils.Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) sollte vermieden werden, wenn die Vorteile der kombinierten Anwendung das Risiko für den Patienten nicht übersteigen. Die Posaconazol-Konzentration im Plasma (Cmax und AUC) kann bei Verabreichung von Posaconazol um 39% abnehmen zusammen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich). Die Wirkung ist mit einer Abnahme der Resorption verbunden, wahrscheinlich sekundär zu einer Abnahme der Magensäure. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Cimetidin sollte vermieden werden, wenn die Vorteile der kombinierten Anwendung das Risiko für den Patienten nicht übersteigen. Die Wirkung anderer Histamin-H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpenhemmer, die in der Lage sind, die Acidität von Magensaft über mehrere Stunden auf die Posaconazol-Spiegel im Plasma zu reduzieren, wurde nicht untersucht, aber wegen der wahrscheinlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Posaconazol sollte dies in Verbindung mit diesen Arzneimitteln möglichst vermieden werden. Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Einführung von Posaconazol in einer Dosis von 200 mg 1 Mal / Tag erhöht den Gehalt (AUC) von Midazolam - CYP3A4-Substrat - nach intravenöser Verabreichung um 83%. Bei der gleichzeitigen Verschreibung von Posaconazol und Substraten des IV-CYP3A4-Isoenzyms ist Vorsicht geboten. Es kann erforderlich sein, die Substratdosis des CYP3A4-Isoenzyms zu reduzieren. Die Wirkung von Posaconazol auf die Konzentration von Substraten von CYP3A4-Isoenzym im Plasma bei ihrer oralen Verabreichung wurde nicht untersucht, aber es ist zu erwarten, dass es bei der Einführung von Substraten viel stärker ausgeprägt sein wird als mit a /. Wenn Posaconazol in Kombination mit oralen Substraten des CYP3A4-Isoenzyms angewendet wird, die im Plasma zu schweren Nebenwirkungen führen können, sollte der CYP3A4-Isoenzymspiegel im Blut sorgfältig überwacht und die mögliche Entwicklung unerwünschter Ereignisse überwacht und die Dosis von Terfenadin reduziert werden. , Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin mit Posaconazol ist kontraindiziert, weil kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, mit einer anschließenden Verlängerung des QT - Intervalls und in seltenen Fällen zur Entwicklung ventrikulärer Tachykardien wie Pirouette. Posaconazol kann die Konzentration von Mutterkornalkaloiden im Blut (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, was zu Vergiftungsergotismus führen kann.Die kombinierte Anwendung von Mutterkornalkaloiden und Posaconazol ist kontraindiziert: Posaconazol kann die Konzentration von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin), die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, im Blut signifikant erhöhen. Während der Behandlung mit Posaconazol sollte die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren abgesetzt werden, da eine Erhöhung der Konzentration dieser Substanzen im Blut mit der Entwicklung der Rhabdomyolyse zusammenhängt. Daher sollte die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden vermieden werden, wenn der Nutzen der Kombinationstherapie das Risiko für den Patienten nicht übersteigt. Falls erforderlich, wird die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel empfohlen, um die Dosis des Vinca-Alkaloid anzupassen. Posaconazol erhöht die Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, wenn der Nutzen der Kombinationstherapie das Risiko für den Patienten nicht übersteigt. Wenn Sie diese Arzneimittel zusammen verwenden, wird empfohlen, die Blutformel und das Vorhandensein von Nebenwirkungen, die mit erhöhten Rifabutinkonzentrationen (z. B. Uveitis) verbunden sind, sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten, die eine Herztransplantation erhalten haben und eine stabile Dosis Cyclosporin einnehmen, erhöht Posaconazol in einer Dosis von 200 mg einmal täglich die Konzentration von Cyclosporin im Blutkreislauf, was eine niedrigere Dosierung erfordert. In klinischen Wirksamkeitsstudien wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die durch eine erhöhte Konzentration von Cyclosporin im Blut verursacht wurden, einschließlich nephrotoxischer Reaktionen und ein Fall der Entwicklung einer tödlichen Leukoenzephalopathie. Es wird empfohlen, den Cyclosporinspiegel im Blut zu kontrollieren, bevor mit Posaconazol begonnen wird, während der Behandlung und danach die Dosis von Cyclosporin anzupassen. Posaconazol erhöht die Cmax und die AUC von Tacrolimus (Einzeldosis - 50 µg / kg Körpergewicht) um 121% und 358%. jeweils. In klinischen Wirksamkeitsstudien wurde über Fälle von klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Medikamenten berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt und / oder ein Absetzen von Posaconazol erforderlich machten.Bei der Verschreibung von Posaconazol an Patienten, die Tacrolimus erhalten, sollte die Dosis des letzteren reduziert werden (z. B. auf 1/3 der derzeitigen Dosis). Nach Beginn der gemeinsamen Anwendung von Medikamenten und nach der Anwendung von Posaconazol sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut sorgfältig überwacht und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden Bei gesunden Freiwilligen erhöht die Anwendung von Posaconazol (400 mg zweimal täglich über 16 Tage) die Cmax und die AUC von Sirolimus (2) mg 1-mal / Tag) im Durchschnitt 6,7-fach bzw. 8,9-fach. Wenn Patienten, die Sirolimus erhalten, eine Behandlung mit Posaconazol verschrieben wird, sollte die Dosis des letzteren reduziert werden (z. B. auf 1/10 der eingenommenen Dosis). Es ist oft notwendig, die Konzentration von Sirolimus im Blut zu überwachen. Es wird empfohlen, den Sirolimus-Spiegel im Blut vor Beginn der Behandlung mit Posaconazol, während und nach der Behandlung zu kontrollieren und gegebenenfalls die Sirolimus-Dosis zu korrigieren.Klinische Studien haben keine klinisch signifikante Wechselwirkung von Zidovudin, Lamivudin, Ritonavir und Indinavir mit Posaconazol und somit deren Korrektur gezeigt Ein Dosierungsschema ist nicht erforderlich.Antiretrovirale Medikamente (Nicht-Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) sind Substrate des CYP3A4-Isoenzyms, und es ist zu erwarten, dass Posaconazol ansteigt spült den Inhalt dieser antiretroviralen Medikamenten im Blut. Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Posaconazol einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden, um mögliche toxische Reaktionen festzustellen: Da HIV-Protease-Inhibitoren Substrate des CYP3A4-Isoenzyms sind, kann erwartet werden, dass Posaconazol die Blutspiegel dieser antiretroviralen Arzneimittel erhöht. Bei gesunden Freiwilligen erhöht Posaconazol (400 mg, 2-mal täglich für 7 Tage) die Cmax und AUC von Atazanavir (300 mg 1-mal pro Tag für 7 Tage) im Durchschnitt 2,6-fach bzw. 3,7-fach. Die Anwendung von Posaconazol bei gesunden Probanden (400 mg zweimal täglich über 7 Tage) erhöht die Cmax- und AUC-Werte von Atazanavir in geringerem Maße, wenn es zusammen mit Ritonavir (300 mg Atazanavir + 100 mg Ritonavir einmal täglich über 7 Tage) verabreicht wird 1,5-fach bzw. 2,5-fach. Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Posaconazol einnehmen, sollten zur Feststellung möglicher toxischer Reaktionen unter strenger klinischer Überwachung stehen.Der Einsatz von Posaconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöht die Cmax und die AUC von Midazolam (400 µg i / v 1-mal pro Tag ) durchschnittlich 1,3-fach bzw. 4,6-fach.Die Anwendung von Posaconazol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöht die Cmax und AUC von Midazolam (falls intravenös) um das 1,6-fache bzw. das 6,2-fache. Beide Dosierungsschemata von Posaconazol erhöhen die Cmax und AUC von Midazolam, oral bei einer Dosis von 2 mg 1-mal / Tag, 2,2-fach bzw. 4,5-fach. Darüber hinaus erhöht die Verwendung von Posaconazol in Dosierungen von 200 mg und 400 mg den T1 / 2-Wert von Midazolam von etwa 3 bis 4 Stunden auf 8 bis 10 Stunden, wenn sie zusammen verwendet werden. Es muss darauf geachtet werden, wenn Benzodiazepine Zuweisung, die Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden, Empfangen Patienten pozakonazol.Pri gemeinsame Anwendung mit Posaconazol oft ratsam, die Anwesenheit von toxischen und Nebenwirkungen mit der Wirkung von Kalziumkanalblockern, metabolisierbare Isoenzym CYP3A4 (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, zugeordnet zu überwachen Nizoldipin) und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel anzupassen. Die Einführung anderer Azole geht mit einem Anstieg des Digoxingehalts einher. Daher kann Posaconazol auch die Digoxinkonzentration im Blut erhöhen und sollte daher bei gemeinsamer Anwendung mit Posaconazol und am Ende der kombinierten Therapie überwacht werden. Bei gesunden Probanden wird bei gleichzeitiger Anwendung eine Abnahme der Glukosekonzentration festgestellt. Es wird empfohlen, den Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Sulfonylharnstoff und Posaconazol erhalten, zu kontrollieren.
Besondere Anweisungen
Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von systemischen Pilzinfektionen hat. Vor Beginn der Behandlung ist es erforderlich, Material für mikrobiologische und andere Labortests vom Patienten zu erhalten, um den Erreger der Krankheit zu identifizieren. Die Behandlung kann beginnen, ohne auf die Ergebnisse dieser Studien zu warten, aber nach deren Erhalt sollte, falls erforderlich, eine Antipilzientherapie korrigiert werden, falls dies erforderlich ist.Es liegen keine Informationen zur Kreuzempfindlichkeit zwischen Posaconazol und anderen Azolverbindungen vor. Bei der Verabreichung von Noxafil an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten: Bei der Behandlung mit Posaconazol wurde während der Behandlung mit Posaconazol von einer Änderung der Leberfunktion berichtet (z. B. von einem geringen bis mäßigen Anstieg der Serum-ALT, ACT, der alkalischen Phosphatase und des gesamten Serum-Bilirubins).Diese Reaktionen wurden hauptsächlich bei Patienten mit schweren Hintergrunderkrankungen (z. B. onkohematologisch) beobachtet und waren kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Die Erhöhung der funktionellen Leberwerte war reversibel und wurde nach Beendigung