Loperel comprimidos recubiertos 75mg N28
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Ingredientes activos
Clopidogrel
Formulario de liberación
Pastillas
Composicion
El clopidogrel hidrogenosulfato 97,87 mg, equivalente al contenido de clopidogrel base de 75 sustancias mg.Vspomogatelnye: lactosa, - 78,13 mg, celulosa microcristalina - 68,75 mg Crospovidona (Tipo A) - 13,75 mg de glicerilo dibehenato - 8,25 mg de talco - 8,25 mg Opadry II 85G34669 rosa - aproximadamente 8.25 mg (alcohol polivinílico - 3.63 mg, talco - 1.65 mg, dióxido de titanio (E171) - 1.63 mg, macrogol 3350 - 1.02 mg, lecitina (E322) - 0.29 mg, óxido de colorante rojo de hierro (E172) - 0.03 mg ).
Efecto farmacologico
Mecanismo de acción: El clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es activo e inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor de plaquetas P2Y12 y la posterior activación mediada por ADP del complejo de glucoproteína IIb / IIIa, lo que lleva a la supresión de la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas permanecen insensibles a la estimulación de ADP durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días), y la restauración de la función plaquetaria normal ocurre a una tasa correspondiente a la tasa de renovación plaquetaria. La agregación plaquetaria, causada por agonistas distintos de ADP, también se inhibe debido al bloqueo de la activación mejorada de plaquetas liberada por ADP. Desde que la formación de un metabolito activo ocurre utilizando las isoenzimas del sistema P450, algunas de las cuales pueden diferir en el polimorfismo o pueden estar inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes pueden tener una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria. Propiedades farmacodinámicas: con la ingesta diaria de clopidogrel en una dosis de 75 mg desde el primer día de administración, se observa una supresión significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP, que aumenta gradualmente durante 3-7 días y luego alcanza un nivel constante (cuando se alcanza un estado de equilibrio). En el equilibrio, con una dosis de 75 mg / día, la agregación plaquetaria se suprime en promedio en un 40-60%. Después de la interrupción del tratamiento con clopidogrel, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente al nivel inicial en promedio dentro de los 5 días. Eficacia clínica y seguridad: Clopidogrel puede prevenir el desarrollo de aterotrombosis en cualquier localización de lesiones vasculares ateroscleróticas, en particular, en lesiones de arterias cerebrales, coronarias o periféricas.Un estudio clínico de ACTIVE-A mostró que en pacientes con fibrilación auricular que tenían al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, pero no podían aceptar anticoagulantes indirectos, clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico (en comparación con tomar solo ácido acetilsalicílico) ) redujo la frecuencia de ictus combinado, infarto de miocardio, tromboembolismo sistémico fuera del sistema nervioso central o mortalidad vascular, en mayor medida al reducir el riesgo de ictus. La efectividad del clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico se detectó en forma temprana y persistió por hasta 5 años. La reducción en el riesgo de complicaciones vasculares mayores en el grupo de pacientes que tomaron clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico se debió principalmente a una mayor disminución en la incidencia de accidentes cerebrovasculares. El riesgo de desarrollar un accidente cerebrovascular de cualquier gravedad cuando se toma clopidogrel en combinación con el parpesco es una práctica para reducir la incidencia de infarto de miocardio en el grupo tratado con clopidogrel en combinación con el parásito, y no hubo diferencias en la incidencia de tromboembolismo fuera de los casos de CNS o en el caso de los síntomas. Además, el uso de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico redujo el número total de días de hospitalización por razones cardiovasculares.
Farmacocinética
Absorción: Después de una dosis única y durante la ingesta oral a una dosis de 75 mg / día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Los valores medios de la Cmax en el plasma de clopidogrel no modificado son aproximadamente 2,2-2,5 ng / ml y se alcanzan aproximadamente 45 minutos después de la administración. De acuerdo con el metabolismo de los metabolitos de clopidogrel por los riñones, su absorción es de al menos el 50%. Distribución: El clopidogrel in vitro y su principal metabolito inactivo que circula en la sangre se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas al 98% y al 94%, respectivamente. In vitro, este enlace es insaturado en un amplio rango de concentraciones. Metabolismo: El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, el clopidogrel se metaboliza de dos maneras: la primera es a través de las esterasas y la posterior hidrólisis para formar un derivado de ácido carboxílico inactivo (85%) de los metabolitos que circulan en la circulación sistémica, y la segunda es a través del sistema del citocromo P450.Inicialmente, el clopidogrel se metaboliza a 2-oxoclopidogrel, que es un metabolito intermedio. El metabolismo posterior de 2-oxoclopidogrel conduce a la formación del metabolito activo de clopidogrel, el metabolito tiol de clopidogrel. El metabolismo in vitro a lo largo de este camino ocurre con la participación de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo de clopidogrel, que se aisló en estudios in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así su agregación. Con una dosis única de clopidogrel en una dosis de carga de 300 mg Cmax, el metabolito activo es 2 veces mayor que la Cmax cuando se recibe clopidogrel en una dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. La Cmáx del metabolito activo se alcanza en 30-60 minutos después de tomar clopidogrel. Retirada: dentro de las 120 horas posteriores a la ingestión de clopidogrel marcado con 14C por el ser humano, aproximadamente el 50% de la radioactividad se excreta a través de los riñones y aproximadamente el 46% de la radioactividad a través de los intestinos. Después de una dosis oral única de 75 mg de T1 / 2, el clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. Después de una dosis única y dosis repetidas de T1 / 2, el metabolito inactivo principal que circula en la sangre es de 8 horas. metabolito - 2-oxoclopidogrel. La farmacocinética y el efecto antiplaquetario del metabolito activo de clopidogrel, en el estudio de la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo de la isoenzima CYP2C19. El alelo del gen CYP2C19 * 1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos de los genes CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. Los alelos de los genes CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 son responsables de la disminución del metabolismo en la mayoría de los caucásicos (85%) y la raza mongoloide (99%). Otros alelos que están asociados con una falta o disminución en el metabolismo son menos comunes e incluyen, pero no se limitan a, los alelos de los genes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Los pacientes que son metabolizadores metabólicos débiles deben tener los dos alelos del gen indicado anteriormente con pérdida de función. Las frecuencias publicadas de aparición de fenotipos de metabolizadores débiles de CYP2C19 son del 2% para las personas de raza caucásica, del 4% para las personas de raza Negroid y del 14% para los chinos. En un estudio transversal de 40 voluntarios, 10 personas en cada grupo con 4 subtipos de la isoenzima CYP2C19 (metabolizadores ultrarrápidos, metabolizadores intensivos, metabolizadores intermedios, metabolizadores débiles),La farmacocinética y los efectos antiplaquetarios se evaluaron cuando se tomó clopidogrel a una dosis de 300 mg, seguido de 75 mg / día y clopidogrel a una dosis de 600 mg, seguido de 150 mg / día durante 5 días (alcanzando el equilibrio). No hubo diferencias significativas en la exposición del metabolito activo y los valores medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAT) (inducida por ADP) en metabolizadores ultrarrápidos, intensivos e intermedios. En los metabolizadores débiles, la exposición del metabolito activo se redujo en un 63–71% en comparación con los metabolizadores intensivos. Cuando se utiliza el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg en metabolizadores débiles, el efecto antiplaquetario disminuyó con valores medios de IAT del 24% (después de 24 horas) y del 37% (en el quinto día de tratamiento) en comparación con el IAT del 39% (después de 24 horas) y el 58% (en el quinto día de tratamiento) en metabolizadores intensivos y el 37% (después de 24 horas) y el 60% (en el día 5 de tratamiento) en metabolizadores intermedios. Si los metabolizadores metabólicos débiles recibieron un régimen de tratamiento de 600 mg / 150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg. Además, la IAT fue del 32% (después de 24 horas) y del 61% (en el quinto día de tratamiento), que fue mayor que la de los metabolizadores metabólicos débiles que recibieron el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg y fue similar a la de grupos de pacientes con mayor intensidad de CYP2C19 -metabolismo tratado con el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg. Sin embargo, en estudios con resultados clínicos, aún no se ha establecido el régimen de dosificación de clopidogrel para pacientes de este grupo. De acuerdo con los resultados de este estudio, un metanálisis de seis estudios, que incluyó datos de 335 voluntarios que recibieron clopidogrel y pudieron alcanzar el Css, mostró que los metabolizadores intermedios tenían una exposición activa de metabolitos disminuida en un 28% y en metabolizadores débiles, en 72 %, aunque la IAT se redujo en comparación con los metabolizadores intensivos con diferencias en la IAT del 5,9% y el 21,4%, respectivamente. No se evaluó el efecto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel en estudios prospectivos, aleatorizados y controlados. Sin embargo, en este momento hay varios análisis retrospectivos. Los resultados de la genotipificación están disponibles en los siguientes estudios clínicos: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601) y también en varios estudios de cohorte publicados.En los estudios de cohorte TRITON-TIMI 38 y 3 (Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes del grupo combinado con un metabolismo intermedio o débil tuvieron una mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación con los de la enfermedad metabolizadores. En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares solo en metabolizadores débiles (en comparación con los metabolizadores intensivos). En el estudio CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohortes (Trenk), no se observó un aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares, dependiendo de la intensidad del metabolismo del CYP2C19. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha no han tenido un tamaño de muestra suficiente para detectar diferencias en el resultado clínico en pacientes con baja actividad de isoenzimas CYP2C19. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: no se ha estudiado la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en algunos grupos de pacientes. Los voluntarios ancianos (mayores de 75 años) en comparación con los voluntarios jóvenes no mostraron diferencias en términos de agregación plaquetaria y tiempo de sangrado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos. No se ha estudiado la farmacocinética de clopidogrel en niños. En pacientes con daño renal grave (CK 5–15 ml / min), después de dosis repetidas de clopidogrel a una dosis de 75 mg / día, el inicio de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que en voluntarios sanos, pero el alargamiento del tiempo de sangrado fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg / día. El clopidogrel fue bien tolerado en todos los pacientes. En pacientes con daño hepático grave después de la administración diaria de clopidogrel a una dosis de 75 mg / día durante 10 días, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El tiempo promedio de sangrado también fue comparable en ambos grupos. La prevalencia de alelos de los genes de isoenzima CYP2C9, que son responsables del metabolismo intermedio y reducido, es diferente en los representantes de diferentes grupos raciales. Existe muy poca información bibliográfica entre los miembros de la raza mongoloide, lo que no nos permite estimar la importancia del genotipado de la isoenzima CYP2C19 para el desarrollo de complicaciones isquémicas.
Indicaciones
Prevención de complicaciones aterotrombóticas: en pacientes adultos con infarto de miocardio (con prescripción desde varios días hasta 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (con prescripción de 7 días a 6 meses) o con diagnóstico de enfermedad arterial periférica oclusiva. En pacientes adultos con síndrome coronario agudo: sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos los pacientes que se sometieron a la colocación de stent para una intervención coronaria percutánea (en combinación con ácido acetilsalicílico) - con Elevación del segmento ST (infarto agudo de miocardio) con tratamiento farmacológico y la posibilidad de trombólisis (en combinación con ácido acetilsalicílico). tiene al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, no puede tomar anticoagulantes indirectos y tiene un bajo riesgo de sangrado (en combinación con acetilo) ácido alicílico).
Contraindicaciones
- insuficiencia hepática grave - hemorragia aguda (incluida hemorragia por úlceras pépticas o hemorragia intracraneal) - embarazo y período de lactancia - niños menores de 18 años (eficacia y seguridad no establecidas) - intolerancia a la lactosa hereditaria rara, deficiencia de lactasa y Síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa: hipersensibilidad al clopidogrel o cualquier otro excipiente del medicamento. Con precaución: - con insuficiencia hepática leve, en la que predisposición al sangrado (experiencia clínica limitada) - con insuficiencia renal (experiencia clínica limitada) - con lesiones, intervenciones quirúrgicas (riesgo de sangrado mayor) - con enfermedades que tienen una predisposición al desarrollo de sangrado (especialmente gastrointestinal o intraocular) - con la designación simultánea de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) - mientras toma NSAID, incluyendo e inhibidores selectivos de la COX-2 - con la administración simultánea de warfarina, heparina,inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa, con indicaciones de antecedentes de reacciones alérgicas y hematológicas a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) debido a la posibilidad de reacciones alérgicas y hematológicas cruzadas, en pacientes con una disminución determinada genéticamente en función de la isoenzima CYP2C19 (en pacientes que son débiles Metabolizadores CYP2C19: cuando se usa clopidogrel en las dosis recomendadas, se produce un metabolito menos activo de clopidogrel y su efecto antiagregante es más débil; metabolitos débiles la congestión que recibe clopidogrel en las dosis recomendadas, con síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea, puede tener una mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares que los pacientes con función normal de una isoenzima CYP2C19).
Posología y administración.
Lopirel tomar por vía oral, independientemente de la comida. Adultos y ancianos con actividad normal de la isoenzima CYP2C19: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad oclusiva periférica diagnosticada diagnosticada: el medicamento se toma 75 mg 1 vez / día. Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable, infarto de miocardio sin diente Q) El tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de 300 mg, y luego continuar con una dosis de 75 mg 1 vez / día (en combinación con ácido acetilsalicílico en dosis 75-325 mg / día). Dado que el uso de ácido acetilsalicílico en dosis más altas se asocia con un mayor riesgo de sangrado, la dosis de ácido acetilsalicílico recomendada para esta indicación no debe exceder los 100 mg. La duración óptima del tratamiento no está definida oficialmente. Estos estudios clínicos respaldan el medicamento hasta los 12 meses; el efecto beneficioso máximo se observó durante el tercer mes de tratamiento. Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST) Clopidogrel debe tomarse una vez a 75 mg / día con una dosis única inicial de 300 mg de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico en combinación con trombolítico o sin trombolítico. En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel debe comenzar sin tomar su dosis de carga.La terapia de combinación se inicia tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y se continúa durante al menos 4 semanas. La efectividad de la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico en esta indicación durante más de 4 semanas no se ha estudiado. Fibrilación auricular (fibrilación auricular): Clopidogrel se debe tomar a una dosis de 75 mg 1 vez / día. En combinación con clopidogrel debe comenzar y luego continuar tomando ácido acetilsalicílico (75-100 mg / día). Omita la siguiente dosis: 1. Si han pasado menos de 12 horas después de omitir la siguiente dosis, debe tomar inmediatamente la dosis olvidada del medicamento y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual. 2. Si han pasado más de 12 horas después de omitir la siguiente dosis, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual (no tome una dosis doble). Pacientes con actividad reducida genéticamente determinada de la isoenzima CYP2C19 La actividad baja de la isoenzima CYP2C19 se asocia con una disminución del efecto antiplaquetario de clopidogrel. El régimen de administración en dosis más altas (dosis de carga - 600 mg, luego 150 mg 1 vez / día al día) en pacientes con baja actividad de la isoenzima CYP2C19 aumenta el efecto antiplaquetario de clopidogrel. Sin embargo, en la actualidad, los estudios clínicos que toman en cuenta los resultados clínicos no han establecido el régimen de dosificación óptimo de clopidogrel para pacientes con su metabolismo reducido debido a la baja actividad genéticamente determinada de la isoenzima CYP2C19. Grupos especiales de pacientes: voluntarios ancianos mayores de 75 años en comparación con voluntarios jóvenes, no hubo diferencias en cuanto a la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. Para pacientes ancianos, no se requiere ajuste de dosis. Lopirel no debe utilizarse en niños, porque No hay experiencia de su uso en este grupo de pacientes. Después de dosis repetidas de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con daño renal grave (CC de 5 a 15 ml / min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP (25%) fue menor en comparación con la de voluntarios sanos, pero el tiempo de sangrado se prolongó fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg / día. Además, todos los pacientes tenían buena tolerabilidad.Después de la administración diaria de clopidogrel durante 10 días a una dosis diaria de 75 mg en pacientes con daño hepático grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El tiempo promedio de sangrado también fue comparable en ambos grupos. La prevalencia de alelos de los genes de la isoenzima CYP2C19, que son responsables del metabolismo intermedio y reducido del clopidogrel a su metabolito activo, difiere entre los miembros de diferentes grupos étnicos. Solo se dispone de datos limitados para que los representantes de la raza Mongoloid evalúen el efecto del genotipo de isoenzima CYP2C19 en los resultados clínicos. En un estudio pequeño que comparó las propiedades farmacodinámicas de clopidogrel en hombres y mujeres, las mujeres mostraron menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero no hubo diferencias en el alargamiento del tiempo de sangrado. En un gran estudio controlado de CAPRIE (clopidogrel versus ácido acetilsalicílico en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas), la incidencia de resultados clínicos, otros efectos secundarios y parámetros clínicos y de laboratorio anormales fueron los mismos tanto en hombres como en mujeres.
Prescripción
Si