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有効成分
クロピドグレル
リリースフォーム
丸薬
構成
クロピドグレル塩基の内容に相当するクロピドグレル硫酸水素97.87ミリグラム、75のmg.Vspomogatelnye物質：乳糖、 - 78.13ミリグラム、微結晶性セルロース - 68.75 mgのクロスポビドン（タイプA） - 13.75 mgのグリセリルジベヘネート - 8.25 mgのタルク - 8.25 mgのオパドライII 85G34669ピンク - 約8.25ミリグラム（ポリビニルアルコール - 3.63 mgのタルク - 1.65 mgの二酸化チタン（E171） - 1.63 mgのマクロゴール3350から1.02 mgのレシチン（E322） - 0.29 mgの、酸化鉄赤（E172）を色素 - 0.03ミリグラム）。
薬理効果
作用機序：クロピドグレルの活性代謝物であり、血小板凝集を阻害する一つが、プロドラッグです。クロピドグレルの活性な代謝産物は、選択的血小板凝集の抑制をもたらす、R2Y12血小板受容体および糖タンパク質複合体のIIb / IIIa族の後続のADP媒介活性化とアデノシン二リン酸（ADP）の結合を阻害します。不可逆的結合による、血小板は（約7-10日）耐用年数の残りを通してADP刺激に対して不浸透性のままであり、血小板の正常な機能の回復は、血小板の更新レートに応じた速度で起こります。 ADP以外のアゴニストによって引き起こされる血小板凝集は、また、ADP解放向上血小板の活性化を遮断することによって阻害されました。以来活性代謝物の形成は異なっていてもよく、または多型は、他の薬剤により阻害され得るいくつかのP450アイソザイムシステムによって発生する、血小板凝集のない全ての患者もよい適切阻害。薬力学的特性：（平衡に達したとき）、クロピドグレルの連日投与で一日のレセプションから75ミリグラムの用量では、徐々に3-7日以内に増加しているADP誘発血小板凝集の有意な阻害をマークし、その後、一定のレベルになります。 75mgの用量を受けたとき、平衡状態に/血小板凝集の日は40〜60％の平均によって阻害されます。クロピドグレルの血小板凝集の停止、および出血時間の後、徐々に5日間の平均以内に初期レベルに戻りました。臨床的有効性と安全性：クロピドグレルは特に、大脳冠状または末梢動脈の病変を有する患者では、アテローム硬化性血管病変の局在におけるアテローム血栓症の発症を予防することが可能です。ACTIVE-Aの臨床試験では、血管合併症発症の危険因子の少なくとも1つを有するが、間接的な抗凝固剤を受け入れることができなかった心房細動患者において、アセチルサリチル酸と組み合わせたクロピドグレル（アセチルサリチル酸）は、脳卒中の危険性を低減することにより、脳卒中、心筋梗塞、中枢神経系外の全身性血栓塞栓症または血管死亡率の合併頻度を大幅に低下させた。アセチルサリチル酸と組み合わせたクロピドグレルの有効性は早期に検出され、最大5年間持続した。クロピドグレルをアセチルサリチル酸と組み合わせて服用している患者群における主要な血管合併症の危険性の減少は、主として脳卒中の発生率の大幅な減少によるものであった。ストロークのいずれか重力アセチルサリチル酸と一緒にクロピドグレルを受ける危険性が減少し、また、アセチルサリチル酸と組み合わせて、クロピドグレルで処置した群では心筋梗塞の頻度を減少させる傾向があったが、血栓塞栓症の発生率の差異は、CNSまたは心血管死ではありません。さらに、アセチルサリチル酸と組み合わせたクロピドグレルの使用は、心臓血管の理由で入院日の総数を減少させた。
薬物動態
吸収：単回投与後、75mg /日の用量で経口摂取すると、クロピドグレルは迅速に吸収される。未変化のクロピドグレルの血漿中の平均Cmax値は約2.2〜2.5ng / mlであり、投与後約45分に達した。腎臓によるクロピドグレル代謝物の代謝によれば、その吸収は少なくとも50％である。分布：インビトロで、血液中を循環するクロピドグレルおよびその主な不活性代謝産物は、血漿タンパク質にそれぞれ98％および94％で可逆的に結合する。インビトロでは、この結合は広範囲の濃度において不飽和である。代謝：クロピドグレルは肝臓で広く代謝される。インビトロおよびインビボでは、クロピドグレルは2つの方法で代謝される：第1はエステラーゼを介した後の加水分解であり、全身循環中の代謝産物の不活性カルボン酸誘導体（85％）を形成し、第2の方法はシトクロムP450システムによる。最初に、クロピドグレルは中間代謝産物である2-オキソクロピドグレルに代謝される。その後の2-オキソクロピドグレルの代謝は、クロピドグレルのチオール代謝産物であるクロピドグレルの活性代謝産物の形成をもたらす。この経路に沿ったインビトロでの代謝は、アイソザイムCYP3A4、CYP2C19、CYP1A2およびCYP2B6の関与により起こる。インビトロ研究で単離されたクロピドグレルの活性チオール代謝産物は、迅速かつ不可逆的に血小板受容体に結合し、その凝集を阻害する。 300mg Cmaxの負荷用量でのクロピドグレルの単回投与では、4日間75mgの維持用量でクロピドグレルを投与した場合、活性代謝物はCmaxの2倍高い。活性代謝物のCmaxは、クロピドグレル服用後30〜60分以内に達成される。回収：ヒトによる14C標識クロピドグレルの摂取後120時間以内に、放射能の約50％が腎臓を介して放射能の約46％が腸を介して排出される。薬理遺伝学：活性代謝物と中間代謝物の両方がCYP2C19アイソザイムで形成されています。代謝物-2-オキソクロピドグレル。エクスビボでの血小板凝集の研究におけるクロピドグレルの活性代謝産物の薬物動態および抗血小板効果は、CYP2C19アイソザイムの遺伝子型に依存して変化する。 CYP2C19 * 1遺伝子の対立遺伝子は完全に機能的な代謝に対応するが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3遺伝子の対立遺伝子は機能しない。 CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3遺伝子の対立遺伝子は、大部分の白人（85％）およびモンゴロイドの競合（99％）における代謝の低下の原因である。 CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7、および* 8遺伝子の対立遺伝子が含まれますが、これらに限定されません。弱い代謝者である患者は、上記の遺伝子の2つの対立遺伝子を機能喪失とともに有するべきである。 CYP2C19の弱い代謝拮抗剤の表現型の出現頻度は、白人レースの人は2％、ネゴイドレースの人は4％、中国人は14％である。 40人のボランティアの横断研究では、CYP2C19アイソザイム（超高速代謝、集中型代謝、中間代謝、弱い代謝）の4つのサブタイプを有する各グループ10人、クロピドグレルを300mgの用量で服用し、その後75mg /日を服用し、クロピドグレルを600mgの用量で服用し、その後150mg /日を5日間（平衡に達する）服用したとき、薬物動態および抗血小板の効果を評価した。超高性能、高濃度および中間代謝物における活性代謝物の曝露および血小板凝集（IAT）の阻害の平均値（ADPによって誘導される）に有意差はなかった。弱い代謝者では、活性代謝物の暴露は、集中的な代謝者と比較して63〜71％減少した。弱い代謝拮抗剤で300mg / 75mgの治療レジメンを使用した場合、IATの39％（24時間後）と比較して平均IAT値が24％（治療後5日目）および37％ 、中枢代謝者では37％（24時間後）および60％（治療の5日目）で58％（治療の5日目）であった。弱い代謝拮抗剤が600mg / 150mgの治療レジメンを受けた場合、活性代謝物曝露は300mg / 75mg治療レジメンよりも高かった。さらに、IATは、300mg / 75mg治療レジメンを受けた弱い代謝者のそれよりも高く、CYP2C19のより高い強度の患者の群と同様であった32％（24時間後）および61％（治療の5日目）61％であった300mg / 75mgの治療レジメンで治療された代謝。しかし、臨床転帰に関する研究では、この群の患者に対するクロピドグレルの投与計画はまだ確立されていない。この研究の結果によれば、クロピドグレルを受けて、Cssを達成した335人のボランティアからのデータを含む6つの研究のメタアナリシスは、中間代謝拮抗剤が活性代謝曝露を28％、弱い代謝拮抗剤が72 ％であったが、IATはIATの差がそれぞれ5.9％と21.4％の集中的な代謝者と比較して減少した。クロピドグレルで治療された患者の臨床転帰に及ぼすCYP2C19遺伝子型の影響の予測は無作為化無作為化対照試験ではなかった。しかし、現在のところ、いくつかの遡及的分析が存在する。 TRYON-TIMI 38（n = 1477）およびACTIVE-A（n = 601）の遺伝子型解析の結果は、CURE（n = 2721）、CHARISMA（n = 2428）、CLARITY-TIMI 28またいくつかのコホート研究で発表された。TRITON-TIMI 38および3コホート研究（Collet、Sibbing、Giusti）において、中等度または弱い代謝を有する併用群の患者は、心血管合併症（死亡、心筋梗塞および脳卒中）またはステント血栓症の発生率が高かった代謝。 CHARISMA試験とコホート研究（Simon）で、心血管合併症の発生率の増加は、弱い代謝者（集中的な代謝者と比較した場合）でのみ観察された。 CURE、CLARITY、ACTIVE-A試験およびコホート研究（Trenk）の1つでは、CYP2C19代謝の強度に依存して、心血管合併症の頻度の増加は観察されなかった。現在までに行われた臨床研究では、CYP2C19イソ酵素活性の低い患者の臨床転帰の差異を検出するのに十分な標本サイズがなかった。特別な臨床状況における薬物動態：一部の患者群におけるクロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は研究されていない。若いボランティアと比較して高齢のボランティア（75歳以上）は、血小板の凝集と出血時間の点で違いは見られなかった。高齢患者では、用量調整は必要ない。小児におけるクロピドグレルの薬物動態は研究されていない。重度の腎障害（CK5〜15ml /分）の患者において、75mg /日の用量でクロピドグレルを反復投与した場合、ADP誘発血小板凝集の開始は健康なボランティアよりも低かった（25％）が、出血時間の延長はクロピドグレルを75mg /日の用量で摂取した健康なボランティアの場合と同様であった。クロピドグレルは、すべての患者において良好な耐容性を示した。クロピドグレルを75mg /日の用量で10日間毎日投与した後に重篤な肝障害を有する患者において、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアのものと同様であった。平均出血時間も両群で同等であった。 CYP2C9アイソザイム遺伝子の対立遺伝子の有病率は、中間代謝および代謝低下の原因であり、異なる人種群の代表者によって異なる。 CYP2C19アイソザイムの遺伝子型判定の虚血性合併症発症の重要性を評価することはできませんが、モンゴロイドレースのメンバー間では文献データはほとんどありません。
適応症
アテローム血栓性合併症の予防：心筋梗塞（数日から35日間の処方）、虚血性脳卒中（7日間から6カ月の処方）または閉塞性末梢動脈疾患と診断された成人患者において急性冠症候群の成人患者：経皮的冠動脈インターベンション（アセチルサリチル酸と併用）のためのステント留置を受けた患者を含む、STセグメント上昇なし（Q波なしの不安定狭心症または心筋梗塞） - STセグメント上昇（急性心筋梗塞）と血栓溶解の可能性（アセチルサリチル酸との併用）。血管合併症の発症のための少なくとも1つの危険因子を有し、間接的な抗凝固剤を摂取できず、出血のリスクが低い（アセチルアリクリン酸）。
禁忌
- 重度の肝不全 - 急性出血（消化性潰瘍または頭蓋内出血を含む） - 妊娠および母乳育児期 - 18歳未満の子供（有効性および安全性が確立されていない） - 稀な遺伝性乳糖不耐症、グルコースガラクトース吸収不良症候群 - クロピドグレルまたは薬剤の賦形剤に対する過敏症注意： - 軽度の肝不全では、出血（特に胃腸管または眼内）の発症の素因を有する疾患で - 腎不全（限られた臨床経験） - 傷害、外科的介入（出血増加のリスク） - セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）の同時の任命と - NSAIDsを取る間、および選択的COX-2阻害剤 - ワルファリン、ヘパリン、遺伝的に決定されたCYP2C19アイソザイムの機能低下を有する患者（弱い患者では、アレルギー反応および血液学的反応の可能性に起因する他のチエノピリジン（チクロピジン、プラスグレルなど）に対するアレルギーおよび血液学的反応の病歴を示す糖タンパク質IIb /クロピドグレルを推奨用量で使用する場合、クロピドグレルの活性代謝物の生成が少なく、その抗凝集作用が弱く、代謝物が弱い急性冠動脈症候群または経皮的冠動脈インターベンションを伴う推奨用量のクロピドグレルを服用した鬱血は、アイソザイムCYP2C19の正常な機能を有する患者よりも高い頻度で心血管合併症を有する可能性がある。
投与量および投与
食事に関係なく、ロピールは経口で服用します。成人およびイソ酵素CYP2C19の正常な活性を有する高齢者：心筋梗塞、虚血性脳卒中および診断された閉塞性末梢動脈疾患：この薬物は1日1回75mg摂取する。 STセグメント上昇のない急性冠状動脈症候群（不安定狭心症、歯を伴わない心筋梗塞）クロピドグレルによる治療は、300mgの単回投与で開始し、1日1回75mgの用量で継続すべきである（アセチルサリチル酸と組み合わせた用量75-325mg /日）。アセチルサリチル酸を高用量で使用すると出血のリスクが高くなるため、この適応症に推奨されるアセチルサリチル酸の投与量は100mgを超えてはなりません。最適な治療期間は公式には定められていません。これらの臨床試験では薬物を12カ月間サポートしており、最大有益な効果は治療の3ヶ月目に観察された。 STセグメント上昇を伴う急性冠動脈症候群（STセグメント上昇を伴う急性心筋梗塞）クロピドグレルは、血栓溶解剤と組み合わせてまたは血栓溶解剤なしでアセチルサリチル酸と組み合わせてクロピドグレル300mgの最初の単回用量で75mg /日で1回服用すべきである。 75歳以上の高齢の患者では、クロピドグレルによる治療は負荷量を摂らずに開始するべきである。併用療法は、症状の発現後できるだけ早く開始し、少なくとも4週間継続する。この適応症におけるクロピドグレルとアセチルサリチル酸との併用の効果は4週間以上は研究されていない。心房細動（心房細動）：クロピドグレルは1日1回75mgの用量で服用しなければならない。クロピドグレルと組み合わせて、アセチルサリチル酸（75-100mg /日）の摂取を開始し、続けなければなりません。次の用量をスキップする：1.次の用量をスキップして12時間未満が経過した場合は、直ちにその薬剤の不足分を服用し、通常の時間に次の用量を服用するべきである。 2.次の用量をスキップして12時間以上経過した場合、患者は通常の時間に次の用量を服用しなければならない（二重線量を服用しない）。遺伝的に決定されたアイソザイムCYP2C19の活性の低下した患者イソ酵素CYP2C19の低活性は、クロピドグレルの抗血小板効果の低下と関連している。アイソザイムCYP2C19の低活性の患者における高用量（負荷量600mg、1日1回150mg）での投与レジメンは、クロピドグレルの抗血小板効果を増加させる。しかし、臨床的成果を考慮した臨床研究では、遺伝的に決定されたCYP2C19アイソザイムの低活性のために、代謝が減少した患者のためのクロピドグレルの最適な投与計画は確立されていない。特別な患者グループ：若いボランティアと比較して75歳以上の高齢のボランティアでは、血小板凝集および出血時間の点で差はなかった。高齢者の場合、用量の調整は必要ありません。 Lopirelは子供に使用しないでください。この患者群での使用経験はない。重度の腎障害（CCが5〜15ml /分）の患者において75mg /日の用量のクロピドグレルを反復投与した後、ADP誘発血小板凝集（25％）の阻害は健康なボランティアのそれに比べて低かったが、出血時間の延長クロピドグレルを75mg /日の投与量で摂取した健康なボランティアの場合と同様であった。さらに、すべての患者は良好な忍容性を有していた。重度の肝臓障害を有する患者においてクロピドグレルを毎日75mgの用量で10日間投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアのものと同様であった。平均出血時間も両群で同等であった。クロピドグレルの活性代謝物への中間代謝および還元代謝を担うCYP2C19アイソザイム遺伝子の対立遺伝子の有病率は、異なる民族のメンバー間で異なる。 CYP2C19アイソザイム遺伝子型の臨床転帰への影響を評価するためのモンゴロイド競技の代表者には、限られたデータしか入手できない。男性と女性のクロピドグレルの薬力学的特性を比較する小さな研究では、女性はADPに起因する血小板凝集の阻害をほとんど示さなかったが、出血時間の延長に差はなかった。 CAPRIE（虚血合併症を発症するリスクのある患者のクロピドグレル対アセチルサリチル酸）の大規模なコントロール研究では、臨床転帰の頻度、その他の副作用および異常な臨床的および実験的パラメータは、男女とも同じでした。
処方箋
はい