Loperel, comprimés enrobés 75 mg N28
État : Neuf
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Ingrédients actifs
Clopidogrel
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Clopidogrel hydrogénosulfate 97,87 mg, ce qui correspond au contenu de la base clopidogrel 75 substances mg.Vspomogatelnye: lactose, - 78,13 mg, cellulose microcristalline - 68,75 mg Crospovidone (type A) - 13,75 mg de glycéryle dibéhénate - 8,25 mg talc - 8,25 mg Opadry II 85G34669 rose - environ 8,25 mg (alcool polyvinylique - 3,63 mg, talc - 1,65 mg, dioxyde de titane (E171) - 1,63 mg, macrogol 3350 - 1,02 mg, lécithine (E322) - 0,29 mg, oxyde de fer rouge (E172) - 0,03 mg )
Effet pharmacologique
Mécanisme d'action: Le clopidogrel est un précurseur médicamenteux, dont l'un des métabolites est actif et qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) au récepteur plaquettaire P2Y12 et l'activation ultérieure du complexe glycoprotéine IIb / IIIa à médiation par l'ADP, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison de leur liaison irréversible, les plaquettes restent insensibles à la stimulation de l’ADP pendant le reste de leur vie (environ 7 à 10 jours) et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire, causée par des agonistes autres que l'ADP, est également inhibée en raison du blocage de l'activation accrue des plaquettes libérées par l'ADP. Depuis la formation d'un métabolite actif se produit à l'aide des isoenzymes du système P450, dont certaines peuvent présenter un polymorphisme différent ou qui peuvent être inhibées par d'autres médicaments. Tous les patients ne présentent pas nécessairement une inhibition adéquate de l'agrégation plaquettaire. Propriétés pharmacodynamiques: avec une prise journalière de 75 mg de clopidogrel à partir du premier jour d'administration, on observe une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. Celle-ci augmente progressivement pendant 3 à 7 jours puis passe à un niveau constant (lorsqu'un état d'équilibre est atteint). À l'équilibre, avec une dose de 75 mg / jour, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l’arrêt du clopidogrel, l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement retrouvent progressivement leur niveau initial en moyenne dans les 5 jours. Efficacité et sécurité cliniques: le clopidogrel peut prévenir le développement de l’athérothrombose dans toute localisation des lésions vasculaires athéroscléreuses, en particulier des lésions des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.Une étude clinique d’ACTIVE-A a montré que chez les patients atteints de fibrillation auriculaire présentant au moins un facteur de risque de survenue de complications vasculaires, mais ne pouvant accepter d’anticoagulants indirects, le clopidogrel en association avec l’acide acétylsalicylique ) réduit la fréquence des accidents vasculaires cérébraux combinés, de l'infarctus du myocarde, de la thromboembolie systémique en dehors du système nerveux central ou de la mortalité vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'accident vasculaire cérébral. L'efficacité du clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée précocement et a persisté jusqu'à 5 ans. La réduction du risque de complications vasculaires majeures dans le groupe de patients prenant du clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique était principalement due à une diminution plus importante de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de n'importe quelle sévérité lors de la prise de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique. En outre, l'utilisation de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.
Pharmacocinétique
Absorption: Après une dose unique et pendant la prise orale à une dose de 75 mg / jour, le clopidogrel est rapidement absorbé. Les valeurs moyennes de la Cmax plasmatique du clopidogrel inchangé sont d'environ 2,2 à 2,5 ng / ml et sont atteintes environ 45 minutes après l'administration. Selon le métabolisme des métabolites du clopidogrel par les reins, son absorption est d’au moins 50%. Distribution: Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques à 98% et 94%, respectivement. In vitro, cette liaison est insaturée dans une large gamme de concentrations. Métabolisme: Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première via les estérases et l'hydrolyse ultérieure pour former un dérivé d'acide carboxylique inactif (85%) des métabolites circulant dans la circulation systémique et la seconde via le système du cytochrome P450.Initialement, le clopidogrel est métabolisé en 2-oxoclopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur du 2-oxoclopidogrel entraîne la formation du métabolite actif du clopidogrel, le métabolite thiol du clopidogrel. Le métabolisme in vitro sur cette voie se produit avec la participation des isoenzymes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite thiol actif du clopidogrel, qui a été isolé dans des études in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation. Avec une dose unique de clopidogrel à une dose de charge de 300 mg Cmax, le métabolite actif est 2 fois plus élevé que la Cmax lorsqu’il reçoit du clopidogrel à une dose d’entretien de 75 mg pendant 4 jours. La Cmax du métabolite actif est atteinte dans les 30 à 60 minutes qui suivent la prise de clopidogrel. Retrait: dans les 120 heures suivant l'ingestion humaine d'un clopidogrel marqué au 14C, environ 50% de la radioactivité est excrétée par les reins et environ 46% de la radioactivité par les intestins. Après une dose orale unique de 75 mg de clopidogrel T1 / 2, environ 6 heures. Après une dose unique et des doses répétées de T1 / 2 du principal métabolite inactif circulant dans le sang, il s’agit de 8 heures. métabolite - 2-oxoclopidogrel. La pharmacocinétique et l'effet antiplaquettaire du métabolite actif du clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, alors que les allèles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont responsables de la diminution du métabolisme chez la majorité des Caucasiens (85%) et des races mongoles (99%). Les autres allèles associés à un déficit ou à une diminution du métabolisme sont moins courants et incluent, sans toutefois s'y limiter, les allèles des gènes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients qui présentent un métabolisme faible doivent avoir les deux allèles du gène indiqué ci-dessus avec une perte de fonction. Les fréquences d'occurrence publiées des phénotypes des métaboliseurs faibles du CYP2C19 sont de 2% pour les personnes de race caucasienne, 4% pour les personnes de race négroïde et 14% pour les Chinois. Dans une étude transversale portant sur 40 volontaires, 10 personnes de chaque groupe présentant 4 sous-types de l'isoenzyme CYP2C19 (métaboliseurs ultra-rapides, métaboliseurs intensifs, métaboliseurs intermédiaires, métaboliseurs faibles),les effets pharmacocinétiques et antiplaquettaires ont été évalués lorsque le clopidogrel était pris à une dose de 300 mg suivie de 75 mg / jour et que le clopidogrel était pris à une dose de 600 mg suivie de 150 mg / jour pendant 5 jours (équilibre atteint). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'exposition du métabolite actif et les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) (induite par l'ADP) chez les métaboliseurs ultra-rapides, intensifs et intermédiaires. Chez les métaboliseurs faibles, l'exposition au métabolite actif a été réduite de 63 à 71% par rapport aux métaboliseurs intensifs. Lors de l’utilisation du schéma thérapeutique à 300 mg / 75 mg chez les métaboliseurs faibles, l’effet antiplaquettaire a diminué avec des valeurs moyennes de TAI de 24% (après 24 heures) et de 37% (au 5ème jour de traitement) par rapport à une TAI de 39% (après 24 heures). et 58% (au 5ème jour de traitement) chez les métaboliseurs intensifs et 37% (après 24 heures) et 60% (au jour 5 du traitement) chez les métaboliseurs intermédiaires. Si les métaboliseurs faibles recevaient un régime de traitement de 600 mg / 150 mg, l'exposition du métabolite actif était plus élevée qu'avec le schéma de traitement de 300 mg / 75 mg. En outre, l'IAT était de 32% (après 24 heures) et de 61% (le 5ème jour de traitement), ce qui était supérieur à celui des métaboliseurs faibles ayant reçu le schéma posologique à 300 mg / 75 mg et semblable à celui des groupes de patients présentant une intensité plus élevée de CYP2C19. -métabolisme traité avec le schéma thérapeutique à 300 mg / 75 mg. Toutefois, dans les études ayant des résultats cliniques, le schéma posologique de clopidogrel pour les patients de ce groupe n’a pas encore été établi. Conformément aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, comprenant des données provenant de 335 volontaires ayant reçu du clopidogrel et capables de réaliser la Css, a montré que l'exposition des métaboliseurs intermédiaires à une activité métabolique active avait diminué de 28%, et chez les métaboliseurs faibles - de 72% %, bien que la TAI ait été réduite par rapport aux métaboliseurs intensifs avec des différences de TAI de 5,9% et 21,4%, respectivement. Aucune étude de l'effet du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques n'a été réalisée chez les patients traités par le clopidogrel dans le cadre d'études prospectives, randomisées et contrôlées. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont disponibles dans les études cliniques suivantes: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) et ACTIVE-A (n = 601). et aussi dans plusieurs études de cohorte publiées.Dans les études de cohorte TRITON-TIMI 38 et 3 (Collet, Sibbing, Giusti), l'incidence de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) ou de thrombose de l'endoprothèse vasculaire a été plus élevée métaboliseurs. Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les métaboliseurs faibles (par rapport aux métaboliseurs intensifs). Dans l’étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l’une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n’a été observée, en fonction de l’intensité du métabolisme du CYP2C19. Les études cliniques conduites à ce jour n’ont pas eu suffisamment d’échantillons pour détecter des différences de résultats cliniques chez les patients présentant une faible activité de l’isoenzyme CYP2C19. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières: La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel chez certains groupes de patients n'a pas été étudiée. Les volontaires âgés (plus de 75 ans) comparés aux jeunes volontaires ne montrent pas de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. La pharmacocinétique du clopidogrel chez l’enfant n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une atteinte rénale sévère (CK 5–15 ml / min), après l’administration répétée de clopidogrel à raison de 75 mg / jour, le début de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était inférieur (25%) à celui observé chez des volontaires sains, similaire à celle des volontaires sains ayant reçu du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour. Le clopidogrel a été bien toléré par tous les patients. Chez les patients présentant une atteinte hépatique grave après administration quotidienne de clopidogrel à raison de 75 mg / jour pendant 10 jours, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était similaire à celle observée chez les volontaires en bonne santé. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C9, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit, est différente chez les représentants des différents groupes raciaux. Il existe très peu de données bibliographiques parmi les membres de la race mongoloïde, ce qui ne nous permet pas d’estimer l’importance du génotypage de l’isoenzyme CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
Des indications
Prévention des complications athérothrombotiques: Chez les patients adultes atteints d’un infarctus du myocarde (avec une prescription de plusieurs jours à 35 jours), d’un AVC ischémique (avec une prescription de 7 jours à 6 mois) ou chez lesquels une maladie artérielle périphérique occlusive a été diagnostiquée: - sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients sous stenting pour une intervention coronaire percutanée (en association avec de l'acide acétylsalicylique) - avec Élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) avec traitement médicamenteux et possibilité de thrombolyse (en association avec l’acide acétylsalicylique). ont au moins un facteur de risque pour le développement de complications vasculaires, ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et ont un faible risque de saignement (en association avec l'acétyle acide alicylique).
Contre-indications
- insuffisance hépatique sévère - saignements aigus (y compris saignements dus à des ulcères peptiques ou à une hémorragie intracrânienne) - grossesse et période d'allaitement - enfants de moins de 18 ans (l'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies) syndrome de malabsorption du glucose et du galactose - hypersensibilité au clopidogrel ou à l'un des excipients du médicament. Avec prudence: - avec insuffisance hépatique légère, dans laquelle prédisposition aux saignements (expérience clinique limitée) - insuffisance rénale (expérience clinique limitée) - lésions, interventions chirurgicales (risque d'augmentation du saignement) - aux maladies prédisposant au développement de saignements (surtout gastro-intestinaux ou intraoculaires) - avec la nomination simultanée d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) - tout en prenant des AINS, y compris et des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 - avec administration simultanée de warfarine, d’héparine, deinhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa - avec indication d'antécédents de réactions allergiques et hématologiques à d'autres thiénopyridines (telles que la ticlopidine, prasugrel) en raison de la possibilité de réactions allergiques et hématologiques croisées - chez les patients présentant une diminution génétiquement déterminée de la fonction de l'isoenzyme CYP2C19 (chez les patients présentant des faiblesses) Métaboliseurs du CYP2C19: lorsqu’on utilise le clopidogrel aux doses recommandées, un métabolite moins actif du clopidogrel est produit et son effet anti-agrégant est plus faible; les métabolites faibles En cas de congestion avec le clopidogrel aux doses recommandées, avec syndrome coronarien aigu ou intervention coronarienne percutanée, la fréquence des complications cardiovasculaires peut être plus élevée que chez les patients présentant une fonction normale de l’isoenzyme CYP2C19).
Posologie et administration
Le lopirel à prendre par voie orale, quel que soit le repas. Adultes et personnes âgées présentant une activité normale de l'isoenzyme CYP2C19: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et maladie artérielle périphérique occlusive diagnostiquée: le médicament est pris à raison de 75 mg 1 fois / jour. Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable, infarctus du myocarde sans dent Q) Le traitement par le clopidogrel doit être débuté avec une dose unique de 300 mg, puis poursuivi avec une dose de 75 mg 1 fois / jour (en association avec de l'acide acétylsalicylique) 75-325 mg / jour). L’utilisation à fortes doses d’acide acétylsalicylique étant associée à un risque accru de saignement, la dose d’acide acétylsalicylique recommandée pour cette indication ne doit pas dépasser 100 mg. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement définie. Ces études cliniques soutiennent le médicament à 12 mois, l'effet bénéfique maximum a été observé dès le troisième mois de traitement. Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST) Le clopidogrel doit être pris une fois à 75 mg / jour avec une dose unique initiale de 300 mg de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique en association avec un thrombolytique ou sans thrombolytique. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit commencer sans prendre sa dose de charge.Le traitement d'association est instauré le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de l'association du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique dans cette indication depuis plus de 4 semaines n'a pas été étudiée. Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire): le clopidogrel doit être pris à raison de 75 mg 1 heure / jour. En association avec le clopidogrel, le traitement par l'acide acétylsalicylique (75-100 mg / jour) doit commencer et continuer. Saut de la dose suivante: 1. Si moins de 12 heures se sont écoulées après l’omission de la dose suivante, prenez immédiatement la dose oubliée du médicament, puis prenez la dose suivante à l’heure habituelle. 2. Si plus de 12 heures se sont écoulées après l’omission de la dose suivante, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle (ne prenez pas de double dose). Patients présentant une activité génétiquement réduite réduite de l'isoenzyme CYP2C19 Une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le schéma d'administration à doses plus élevées (dose de charge - 600 mg, puis 150 mg 1 fois / jour) chez les patients à faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 augmente l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Cependant, à l'heure actuelle, les études cliniques prenant en compte les résultats cliniques ne permettent pas d'établir le schéma posologique optimal du clopidogrel chez les patients dont le métabolisme est réduit en raison de la faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 déterminée génétiquement. Groupes de patients particuliers: volontaires âgés de plus de 75 ans comparés aux jeunes volontaires, il n'y avait pas de différence en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement. Pour les patients âgés, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Le lopirel ne doit pas être utilisé chez les enfants, car il n'y a aucune expérience de son utilisation dans ce groupe de patients. Après des doses répétées de clopidogrel à raison de 75 mg / jour chez les patients présentant une atteinte rénale sévère (CC de 5 à 15 ml / min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP (25%) était inférieure à celle observée chez le volontaire sain, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celle des volontaires sains ayant reçu du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour. En outre, tous les patients présentaient une bonne tolérance.Après l'administration quotidienne de clopidogrel pendant 10 jours à une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant une atteinte hépatique grave, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle observée chez le volontaire sain. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel en son métabolite actif, varie selon les membres des différents groupes ethniques. Les représentants de la race mongoloïde ne disposent que de données limitées pour évaluer l’effet du génotype de l’isoenzyme CYP2C19 sur les résultats cliniques. Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, les femmes ont montré une inhibition moindre de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais il n'y avait aucune différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une vaste étude contrôlée de CAPRIE (clopidogrel versus acide acétylsalicylique chez des patients présentant un risque de complications ischémiques), l'incidence des résultats cliniques, des autres effets indésirables et des paramètres cliniques et de laboratoire anormaux était identique chez les hommes et les femmes.
Oui