Plavix 75 mg comprimidos 100 pcs
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Ingredientes activos
Clopidogrel
Formulario de liberación
Pastillas
Composicion
Hidrosulfato de clopidogrel (Forma II) 97.875 mg, que corresponde a un contenido de clopidogrel de 75 mg. Adyuvantes: manitol - 68.925 mg, macrogol 6000 - 34 mg, celulosa microcristalina (con bajo contenido de agua, 90 μm) - 31 mg, hipercosis sustituida - 12.9 mg , aceite de ricino hidrogenado - 3,3 mg. La composición de la capa de la película: rosa opadra (lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), triacetina, óxido de tinte rojo de hierro (E172)) - 7,5 mg, restos de cera de carnauba.
Efecto farmacologico
Antiplaquetario. Es un profármaco, uno de cuyos metabolitos activos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión de ADP al receptor P2Y12 de las plaquetas y la subsiguiente activación mediada por ADP del complejo de la glicoproteína IIb / IIIa, lo que lleva a la supresión de la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas permanecen insensibles a la estimulación de ADP durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días), y la restauración de la función plaquetaria normal ocurre a una tasa correspondiente a la tasa de renovación plaquetaria. La agregación plaquetaria, causada por agonistas distintos de ADP, también se inhibe debido al bloqueo de la activación mejorada de plaquetas liberada por ADP. Desde que la formación de un metabolito activo ocurre con la participación de isoenzimas del sistema P450, algunas de las cuales difieren en el polimorfismo o son inhibidas por otras drogas, no todos los pacientes pueden suprimir adecuadamente las plaquetas. Con la ingesta diaria de clopidogrel en una dosis de 75 mg desde el primer día de administración, se observa una supresión significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP, que aumenta gradualmente durante 3-7 días y luego alcanza un nivel constante (cuando se alcanza un estado de equilibrio). En equilibrio, la agregación plaquetaria se suprime en promedio en un 40-60%. Después de la interrupción del tratamiento con clopidogrel, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente al nivel inicial en promedio dentro de los 5 días. El clopidogrel puede prevenir el desarrollo de aterotrombosis en cualquier localización de lesiones vasculares ateroscleróticas, en particular, en lesiones de arterias cerebrales, coronarias o periféricas.Un estudio clínico de ACTIVE-A mostró que los pacientes con fibrilación auricular, que tenían al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, pero no podían aceptar anticoagulantes indirectos, clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico (en comparación con tomar solo ácido acetilsalicílico solo) ) redujo la frecuencia de ictus combinado, infarto de miocardio, tromboembolismo sistémico fuera del sistema nervioso central o muerte vascular, en mayor medida al reducir el riesgo de ictus. La efectividad del clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico se detectó en forma temprana y persistió por hasta 5 años. La reducción en el riesgo de complicaciones vasculares mayores en el grupo de pacientes que tomaron clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico se debió principalmente a una mayor disminución en la incidencia de accidentes cerebrovasculares. El riesgo de desarrollar un accidente cerebrovascular de cualquier gravedad al tomar clopidogrel en combinación con el ácido coyuncoalcojolucolucolucolucillo, y también hubo una tendencia a reducir la incidencia de infarto de miocardio en el grupo tratado con clopidogrel en combinación con el ácido acetilsalicílico. Además, tomar clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico redujo el número total de días de hospitalización por razones cardiovasculares.
Farmacocinética
Absorción: con una ingesta única y repetida a una dosis de 75 mg / día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Después de la ingestión en una dosis única de 75 mg, los valores medios de Cmax de clopidogrel sin cambios en el plasma sanguíneo se alcanzan en aproximadamente 45 minutos y son aproximadamente de 2.2 a 2.5 ng / ml. De acuerdo con la excreción de metabolitos de clopidogrel en la orina, su absorción es de aproximadamente el 50%. Distribución: El clopidogrel in vitro y su principal metabolito inactivo que circula en la sangre se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas (98% y 94%, respectivamente). Este enlace es insaturado a una concentración de 100 mg / ml. Metabolismo: El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, el clopidogrel se metaboliza de dos maneras: la primera es por hidrólisis usando esterasas para formar un derivado de ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes), la segunda a través de isoenzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se metaboliza a 2-oxo-clopidogrel, que es un metabolito intermedio.El metabolismo posterior de 2-oxo-clopidogrel conduce a la formación de un metabolito activo de clopidogrel, un derivado tiol de clopidogrel. In vitro, este metabolito activo se forma principalmente por la isoenzima CYP2C19, así como por algunas otras isoenzimas, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito tiol activo de clopidogrel, que se aisló en estudios in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, bloqueando así la agregación plaquetaria. La Cmáx del metabolito activo de clopidogrel después de una dosis única en una dosis de carga de 300 mg es 2 veces mayor que la de 4 días después de recibir una dosis de mantenimiento de clopidogrel 75 mg. Cmax se alcanza en unos 30-60 minutos. Retirada: dentro de las 120 horas posteriores a la ingestión de clopidogrel marcado con 14C por el ser humano, aproximadamente el 50% de la radioactividad se excreta por los riñones en la orina y aproximadamente el 46% se excreta por el intestino con heces. Después de una dosis oral única de 75 mg T1 / 2, el clopidogrel dura aproximadamente 6 horas. Después de una dosis única y las dosis repetidas de clopidogrel T1 / 2 de su principal metabolito inactivo circulante son 8 horas. Farmacogenéticos: Se forman como activos. El metabolito y el metabolito intermedio son 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y el efecto antiplaquetario del metabolito activo de clopidogrel, en el estudio de la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo de la isoenzima CYP2C19. El alelo del gen CYP2C19 * 1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos de los genes CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. Los alelos de los genes CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 son responsables de la disminución del metabolismo en la mayoría de los caucásicos (85%) y la raza mongoloide (99%). Otros alelos que están asociados con una falta o disminución en el metabolismo son menos comunes e incluyen, pero no se limitan a, los alelos de los genes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Los pacientes con baja actividad de isoenzima CYP2C19 deben tener los dos alelos de genes indicados anteriormente con pérdida de función. La frecuencia publicada de fenotipos para personas con isoenzima CYP2C19 baja es del 2% para los caucásicos, del 4% para los negros y del 14% para los chinos. Existen pruebas específicas para determinar si el paciente tiene un genotipo de isoenzima CYP2C19. Según un estudio transversal (40 voluntarios), que incluyó individuos con una actividad muy alta, alta, intermedia y baja de la isoenzima CYP2C19,no se encontraron diferencias significativas en la exposición del metabolito activo y en los valores medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAT) inducida por ADP en voluntarios con isoenzima CYP2C19 muy alta, alta e intermedia. En voluntarios con una baja actividad de la isoenzima CYP2C19, la exposición del metabolito activo se redujo en un 63-71% en comparación con individuos con una alta actividad de la isoenzima CYP2C19. Cuando se utiliza el régimen de tratamiento de 300 mg, la dosis de carga / 75 mg de mantenimiento (300 mg / 75 mg) en voluntarios con una actividad baja de la isoenzima CYP2C19, el efecto antiplaquetario disminuyó con valores medios de IAT del 24% (después de 24 horas) y del 37% (el día 5). tratamiento) en comparación con un IAT del 39% (después de 24 horas) y el 58% (en el día 5 del tratamiento) en voluntarios con alta actividad de la isoenzima CYP2C19 y el 37% (en 24 horas) y el 60% (en el día 5 del tratamiento) en voluntarios Actividad intermedia de la isoenzima CYP2C19. Cuando los voluntarios con una baja actividad de la isoenzima CYP2C19 recibieron un régimen de tratamiento de 600 mg de dosis de carga / 150 mg de dosis de mantenimiento (600 mg / 150 mg), la exposición al metabolito activo fue mayor que con el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg. Además, la IAT fue del 32% (después de 24 horas) y del 61% (en el quinto día de tratamiento), que fue mayor que la de las personas con isoenzima CYP2C19 baja que recibió el régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg, y fue similar a la de grupos de pacientes. con una mayor intensidad del metabolismo del CYP2C19, tratado con 300 mg / 75 mg de régimen de tratamiento. Sin embargo, en estudios que tienen en cuenta los resultados clínicos, el régimen de dosificación de clopidogrel para pacientes de este grupo (pacientes con baja actividad de la isoenzima CYP2C19) aún no se ha establecido. Similar a los resultados de este estudio, un metanálisis de 6 estudios, que incluyó datos de 335 voluntarios que recibieron clopidogrel y pudieron alcanzar concentraciones de equilibrio, mostró que, en comparación con voluntarios con isoenzima CYP2C19 alta, en voluntarios con actividad intermedia de la isoenzima CYP2C19, la exposición activa al metabolito disminuyó en un 28%, y en voluntarios con baja actividad de la isoenzima CYP2C19, en un 72%, mientras que la IAT se redujo con diferencias en la IAT de 5,9% y 21,4%, respectivamente. No se evaluó el efecto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel en estudios prospectivos, aleatorizados y controlados. Sin embargo, en este momento hay varios análisis retrospectivos.Los resultados de la genotipificación están disponibles en los siguientes estudios clínicos: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 y ACTIVE-A, así como en varios estudios de cohortes publicados. En el estudio TRITON-TIMI de 38 y 3 estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes del grupo combinado con actividad intermedia o baja de la isoenzima CYP2C19 presentaron una mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en con aquellos en pacientes con alta actividad de la isoenzima CYP2C19. En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares solo en pacientes con baja actividad de isoenzimas CYP2C19 (en comparación con pacientes con alta actividad de isoenzimas CYP2C19). En el estudio CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk), no hubo aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares dependiendo de la intensidad del metabolismo del CYP2C19. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se ha estudiado en estos grupos de pacientes. Pacientes ancianos. Los voluntarios de mayor edad (mayores de 75 años) en comparación con los voluntarios jóvenes no mostraron diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No se requiere ajuste de dosis en los ancianos. Los niños No hay datos disponibles. Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con disfunción renal grave (CC de 5 ml / min a 15 ml / min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (en un 25%) en comparación con la de voluntarios sanos sin embargo, el alargamiento del tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg / día. Pacientes con insuficiencia hepática. Después de tomar clopidogrel diariamente durante 10 días a una dosis diaria de 75 mg en pacientes con insuficiencia hepática severa, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El tiempo promedio de sangrado también fue comparable en ambos grupos. La raza La prevalencia de alelos de los genes de la isoenzima CYP2C19, que determinan la actividad intermedia y baja de esta isoenzima, difiere en los representantes de diferentes grupos raciales.Existen datos limitados de la literatura sobre su prevalencia entre los miembros de la raza mongoloide, lo que no les permite estimar los valores de la genotipificación de la isoenzima CYP2C19 para el desarrollo de complicaciones isquémicas.
Indicaciones
Prevención de complicaciones aterotrombóticas: en pacientes adultos con infarto de miocardio (con receta de varios días a 35 días), con accidente cerebrovascular isquémico (con receta de 7 días a 6 meses), con diagnóstico de enfermedad arterial periférica oclusiva en pacientes adultos con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos los pacientes a los que se les realizó un stent para una intervención coronaria percutánea (en combinación con ácido acetilsalicílico) - en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (infarto agudo de miocardio) con tratamiento farmacológico y la posibilidad de trombólisis (en combinación con ácido acetilsalicílico). con fibrilación auricular (fibrilación auricular), que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, no pueden tomar anticoagulantes indirectos y tienen un bajo s riesgo de sangrado (en combinación con ácido acetilsalicílico).
Contraindicaciones
- hipersensibilidad al clopidogrel o cualquiera de los componentes auxiliares del fármaco - insuficiencia hepática grave - hemorragia aguda, por ejemplo, hemorragia por úlcera péptica o hemorragia intracraneal - intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa y síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa; ) - niños y adolescentes menores de 18 años (no se ha establecido la seguridad y la eficacia). Con precaución - Con hígado moderado Insuficiencia intraocular, en la cual es posible una predisposición al sangrado (experiencia clínica de uso limitada). En insuficiencia renal (experiencia clínica de uso limitada). En enfermedades en las que existe una predisposición al desarrollo de sangrado (en particular gastrointestinal o intraocular).y especialmente con el uso simultáneo de medicamentos que pueden causar daño a la mucosa gastrointestinal (como ASA y AINE). En pacientes que tienen un mayor riesgo de sangrado (debido a una lesión, cirugía u otras afecciones patológicas), y en pacientes que reciben ASK, heparina, warfarina, inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa, AINE, incl. Inhibidores selectivos de la COX-2, así como otros fármacos cuyo uso está asociado con el riesgo de sangrado, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Cuando se usan simultáneamente con medicamentos que son sustratos de la isoenzima CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel). En pacientes con baja actividad de la isoenzima CYP2C19.- Con indicaciones en la historia de reacciones alérgicas y hematológicas a otras tienopiridinas, como ticlopidina, prasagrel (la posibilidad de alergia cruzada) Sus reacciones y hematológicas) .- Después de una historia reciente de circulación cerebral transitoria o accidente cerebrovascular isquémico (cuando se combina con ASA).
Posología y administración.
El medicamento se toma por vía oral, independientemente de la comida. Adultos y pacientes de edad avanzada con actividad normal de la isoenzima CYP2C19 Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica oclusiva diagnosticada: el medicamento se prescribe a una dosis de 75 mg 1 vez / día. Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable, infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de 300 mg y luego continuar con una dosis de 75 mg 1 vez / día (en combinación con ácido acetilsalicílico a 75 - 325 mg / día). Dado que el uso de ácido acetilsalicílico en dosis más altas se asocia con un mayor riesgo de sangrado, la dosis de ácido acetilsalicílico recomendada para esta indicación no excede los 100 mg. La duración óptima del tratamiento no está definida oficialmente. Estos estudios clínicos respaldan el medicamento hasta los 12 meses, y el efecto beneficioso máximo se observó a los 3 meses de tratamiento. Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST): Clopidogrel debe tomarse una vez a una dosis de 75 mg 1 vez / día con una dosis única inicial de 300 mg de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico y trombolíticos y sin combinación con trombolíticos. .En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse sin tomar una dosis de carga. La terapia de combinación se inicia tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y continúa durante al menos 4 semanas. La efectividad de la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico en esta indicación durante 4 semanas no se ha estudiado. Fibrilación auricular (fibrilación auricular): Clopidogrel se debe tomar 1 vez / día en una dosis de 75 mg. En combinación con clopidogrel debe comenzar y luego continuar tomando ácido acetilsalicílico (75-100 mg / día). Omita la siguiente dosis: si han pasado menos de 12 horas después de omitir la siguiente dosis, debe tomar inmediatamente la dosis olvidada del medicamento y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han pasado más de 12 horas después de omitir la siguiente dosis, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual (no debe tomarse la dosis doble). Pacientes con actividad reducida genéticamente determinada de la isoenzima CYP2C19 La actividad baja de la isoenzima CYP2C19 se asocia con una disminución del efecto antiplaquetario de clopidogrel. El modo de uso del fármaco en dosis más altas (600 mg - dosis de carga, luego 150 mg 1 vez / día) en pacientes con baja actividad de la isoenzima CYP2C19 aumenta el efecto antiplaquetario de clopidogrel. Sin embargo, en la actualidad, los estudios clínicos que toman en cuenta los resultados clínicos no han establecido el régimen de dosificación óptimo de clopidogrel para pacientes con su metabolismo reducido debido a la baja actividad genéticamente determinada de la isoenzima CYP2C19. Grupos especiales de pacientes: los voluntarios ancianos (mayores de 75 años) en comparación con los voluntarios jóvenes no mostraron diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. Pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de dosis. No hay experiencia en el uso de la droga en niños. Después de dosis repetidas de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con daño renal grave (CC de 5 a 15 ml / min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP (25%) fue menor en comparación con la de voluntarios sanos, pero el tiempo de sangrado se prolongó fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg / día. Además, todos los pacientes tenían buena tolerabilidad.Después de tomar clopidogrel en una dosis diaria de 75 mg diarios durante 10 días en pacientes con daño hepático grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El tiempo promedio de sangrado también fue comparable en ambos grupos. Pacientes de diferente etnia. La prevalencia de alelos de los genes de la isoenzima CYP2C19, que son responsables del metabolismo intermedio y reducido del clopidogrel en su metabolito activo, difiere en los representantes de diferentes grupos étnicos. Solo se dispone de datos limitados para que los representantes de la raza Mongoloid evalúen el efecto del genotipo de isoenzima CYP2C19 en los resultados clínicos. Los pacientes son mujeres y hombres. En un pequeño estudio comparativo de las propiedades farmacodinámicas del clopidogrel en hombres y mujeres, las mujeres experimentaron menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero no hubo diferencias en el alargamiento del tiempo de sangrado. En un gran estudio controlado de CAPRIE (clopidogrel versus ácido acetilsalicílico en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas), la incidencia de resultados clínicos, otros efectos secundarios y parámetros clínicos y de laboratorio anormales fueron los mismos tanto en hombres como en mujeres.
Prescripción
Si