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Ingrédients actifs
Clopidogrel
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Hydrosulfate de clopidogrel (Forme II) 97,875 mg, ce qui correspond à une concentration de 75 mg de clopidogrel Adjuvants: mannitol - 68,925 mg, macrogol 6000 - 34 mg, cellulose microcristalline (faible teneur en eau, 90 μm) - 31 mg, hyprolose faiblement substituée - 12,9 mg , huile de ricin hydrogénée - 3,3 mg. La composition de l'enveloppe du film: rose opadra (lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, colorant de fer oxyde rouge (E172)) - 7,5 mg, cire de carnauba - traces.
Effet pharmacologique
Antiplaquettaire. C'est un précurseur médicamenteux dont l'un des métabolites actifs est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'ADP au récepteur P2Y12 des plaquettes et l'activation ultérieure du complexe glycoprotéine IIb / IIIa, induite par l'ADP, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison de leur liaison irréversible, les plaquettes restent insensibles à la stimulation de l’ADP pendant le reste de leur vie (environ 7 à 10 jours) et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire, causée par des agonistes autres que l'ADP, est également inhibée en raison du blocage de l'activation accrue des plaquettes libérées par l'ADP. Depuis la formation d'un métabolite actif se produit avec la participation d'isoenzymes du système P450, dont certaines présentent un polymorphisme différent ou qui sont inhibées par d'autres médicaments. Tous les patients ne peuvent pas supprimer les plaquettes de manière adéquate. Avec la prise quotidienne de 75 mg de clopidogrel à partir du premier jour d'administration, on observe une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, qui augmente progressivement pendant 3 à 7 jours puis passe à un niveau constant (lorsqu'un état d'équilibre est atteint). À l'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l’arrêt du clopidogrel, l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement retrouvent progressivement leur niveau initial en moyenne dans les 5 jours. Le clopidogrel est capable d'empêcher le développement de l'athérothrombose dans toute localisation de lésions vasculaires athéroscléreuses, en particulier dans les lésions des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.Une étude clinique d'ACTIVE-A a montré que les patients atteints de fibrillation auriculaire présentaient au moins un facteur de risque de complications vasculaires, mais étaient incapables d'accepter des anticoagulants indirects, le clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique (par rapport à l'acide acétylsalicylique seul) ) réduit la fréquence des accidents vasculaires cérébraux combinés, des infarctus du myocarde, des thromboembolies systémiques hors du système nerveux central ou de la mort vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'accident vasculaire cérébral. L'efficacité du clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée précocement et a persisté jusqu'à 5 ans. La réduction du risque de complications vasculaires majeures dans le groupe de patients prenant du clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique était principalement due à une diminution plus importante de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de n'importe quelle sévérité lors de la prise de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique a également diminué De plus, l'utilisation de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.
Pharmacocinétique
Absorption: avec un apport unique et répété à une dose de 75 mg / jour, le clopidogrel est rapidement absorbé. Après ingestion d'une dose unique de 75 mg, les valeurs moyennes de la Cmax du clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin sont atteintes en environ 45 minutes et sont comprises entre 2,2 et 2,5 ng / ml. Selon l’excrétion des métabolites du clopidogrel dans les urines, son absorption est d’environ 50%. Distribution: Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98% et 94%, respectivement). Cette liaison est insaturée à une concentration de 100 mg / ml. Métabolisme: Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première par hydrolyse à l'aide d'estérases pour former un dérivé d'acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulants), la seconde par les isoenzymes du système du cytochrome P450. Initialement, le clopidogrel est métabolisé en 2-oxo-clopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire.Le métabolisme ultérieur du 2-oxo-clopidogrel conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, ce métabolite actif est formé principalement par l'isoenzyme CYP2C19, ainsi que par certaines autres isoenzymes, notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite thiol actif du clopidogrel, qui a été isolé dans des études in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, bloquant ainsi l’agrégation plaquettaire. La Cmax du métabolite actif du clopidogrel après une dose unique de 300 mg de charge est 2 fois supérieure à celle après 4 jours de traitement par une dose d'entretien de 75 mg de clopidogrel. La Cmax est atteinte en environ 30 à 60 minutes. Retrait: dans les 120 heures suivant l'ingestion de clopidogrel marqué au 14C par l'homme, environ 50% de la radioactivité est excrétée par les reins dans l'urine et environ 46% par les selles dans l'intestin. Après une dose orale unique de 75 mg T1 / 2, le clopidogrel dure environ 6 heures. Après une dose unique et des doses répétées de clopidogrel T1 / 2 de son principal métabolite inactif circulant, il s’agit de 8 heures. le métabolite et le métabolite intermédiaire sont le 2-oxo-clopidogrel. La pharmacocinétique et l'effet antiplaquettaire du métabolite actif du clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, alors que les allèles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont responsables de la diminution du métabolisme chez la majorité des Caucasiens (85%) et des races mongoles (99%). Les autres allèles associés à un déficit ou à une diminution du métabolisme sont moins courants et incluent, sans toutefois s'y limiter, les allèles des gènes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité isoenzymatique du CYP2C19 doivent avoir les deux allèles de gènes indiqués ci-dessus avec une perte de fonction. La fréquence publiée des phénotypes chez les personnes à faible isoenzyme CYP2C19 est de 2% pour les Caucasiens, 4% pour les Nègres et 14% pour les Chinois. Des tests spécifiques permettent de déterminer si le patient présente un génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Selon une étude transversale (40 volontaires), comprenant des individus avec une activité très élevée, élevée, moyenne et faible de l'isoenzyme CYP2C19,aucune différence significative dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) induite par l'ADP n'a été observée chez les volontaires présentant une isoenzyme CYP2C19 très élevée, élevée et intermédiaire. Chez les volontaires présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, l'exposition du métabolite actif a été réduite de 63 à 71% par rapport aux sujets présentant une activité élevée de l'isoenzyme CYP2C19. Lors de l'utilisation du schéma thérapeutique à 300 mg, la dose de charge / dose d'entretien de 75 mg (300 mg / 75 mg) chez les volontaires présentant une activité faible de l'isoenzyme CYP2C19, l'effet antiplaquettaire a diminué avec des valeurs moyennes d'IAT de 24% (après 24 heures) et de 37% (au jour 5). traitement) par rapport à une TAI de 39% (après 24 heures) et de 58% (au jour 5 du traitement) chez les volontaires présentant une activité élevée de l'isoenzyme CYP2C19 et de 37% (en 24 heures) et de 60% (au jour 5 du traitement) chez les volontaires activité intermédiaire de l'isoenzyme CYP2C19. Lorsque les volontaires à faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 ont reçu un schéma posologique de 600 mg de dose d'attaque / dose d'entretien de 150 mg (600 mg / 150 mg), l'exposition du métabolite actif était supérieure à celle du schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg. En outre, l'IAT était de 32% (après 24 heures) et de 61% (au 5ème jour de traitement), ce qui était supérieur à celui des personnes à faible isoenzyme du CYP2C19 ayant reçu le schéma posologique à 300 mg / 75 mg et semblable à celui des groupes de patients. avec une intensité plus élevée du métabolisme du CYP2C19, traités avec un schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg. Toutefois, dans les études prenant en compte les résultats cliniques, le schéma posologique de clopidogrel chez les patients de ce groupe (patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19) n'a pas encore été établi. Semblable aux résultats de cette étude, une méta-analyse de 6 études, comprenant des données provenant de 335 volontaires ayant reçu du clopidogrel et pouvant atteindre des concentrations à l'équilibre, a montré que, comparée à des volontaires présentant une isoenzyme élevée du CYP2C19, l'exposition du métabolite actif a diminué de 28% et de 72% chez les volontaires présentant une activité réduite de l’isoenzyme CYP2C19 -, tandis que l’IAT était réduite avec des différences d’IAT de 5,9% et 21,4%, respectivement. Aucune étude de l'effet du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques n'a été réalisée chez les patients traités par le clopidogrel dans le cadre d'études prospectives, randomisées et contrôlées. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives.Les résultats du génotypage sont disponibles dans les études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIVE-A, ainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées. Dans l'étude TRITON-TIMI de 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients du groupe combiné présentant une activité moyenne ou faible de l'isoenzyme CYP2C19 présentaient une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de chez les patients présentant une activité élevée de l’isoenzyme CYP2C19. Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une activité isoenzyme CYP2C19 faible (par rapport aux patients présentant une activité isoenzyme CYP2C19 élevée). Dans l’étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l’une des études de cohorte (Trenk), l’incidence des complications cardiovasculaires n’a pas augmenté en fonction de l’intensité du métabolisme du CYP2C19. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières: La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n'a pas été étudiée dans ces groupes de patients. Patients âgés. Les volontaires plus âgés (âgés de plus de 75 ans) n'ont pas montré de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement par rapport aux jeunes volontaires. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées. Les enfants Aucune donnée disponible. Patients atteints d'insuffisance rénale. Après administration répétée de clopidogrel à raison de 75 mg / jour chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal grave (CC de 5 ml / min à 15 ml / min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était inférieure (de 25%) à celle des volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires en bonne santé ayant reçu du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour. Patients ayant une insuffisance hépatique. Après avoir pris quotidiennement du clopidogrel pendant 10 jours à une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle observée chez les volontaires en bonne santé. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes. Course. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cette isoenzyme, diffère selon les représentants des différents groupes raciaux.Il existe peu de données bibliographiques sur leur prévalence parmi les membres de la race mongoloïde, ce qui ne leur permet pas d'estimer les valeurs du génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
Des indications
Prévention des complications athérothrombotiques: - chez les patients adultes infarctus du myocarde (avec une prescription de plusieurs jours à 35 jours), avec un AVC ischémique (avec une prescription de 7 jours à 6 mois), avec une maladie artérielle périphérique occlusive diagnostiquée - chez des patients adultes atteints du syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients sous stenting pour une intervention coronaire percutanée (en association avec de l'acide acétylsalicylique) - dans patients atteints d'un syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) avec traitement médicamenteux et risque de thrombolyse (en association avec l'acide acétylsalicylique). avec la fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), qui ont au moins un facteur de risque pour le développement des complications vasculaires, ne peuvent pas prendre des anticoagulants indirects et ont une faible s risque de saignement (en combinaison avec l'acide acétylsalicylique).
Contre-indications
- hypersensibilité au clopidogrel ou à l'un des composants auxiliaires du médicament - insuffisance hépatique sévère - saignements aigus, par exemple, saignements dus à un ulcère peptique ou à une hémorragie intracrânienne - intolérance héréditaire rare au galactose, déficit en lactase et syndrome de malabsorption glucose-galactose; ) - enfants et adolescents de moins de 18 ans (la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies). insuffisance intra-oculaire, dans laquelle une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique d'utilisation limitée) .- Dans l'insuffisance rénale (expérience clinique d'utilisation limitée) .- Dans les maladies où il existe une prédisposition au développement d'un saignement (en particulier gastro-intestinal ou intraoculaire),et en particulier avec l'utilisation simultanée de médicaments pouvant causer des lésions de la muqueuse gastro-intestinale (tels que l'AAS et les AINS) .- Chez les patients présentant un risque accru de saignement (à la suite d'une blessure, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques), et chez les patients recevant une ASK, l'héparine, la warfarine, des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, des AINS, incl. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ainsi que d’autres médicaments à risque hémorragique, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) .- En cas d’utilisation simultanée de médicaments qui sont des substrats de l’isoenzyme CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel). faible activité de l'isoenzyme CYP2C19.-, avec des antécédents de réactions allergiques et hématologiques à d'autres thiénopyridines, telles que la ticlopidine, le prasagrel (possibilité d'allergie croisée et leurs réactions hématologiques) .- Après une histoire récente de circulation cérébrale transitoire ou accident vasculaire cérébral ischémique (en association avec l'AAS).
Posologie et administration
Le médicament est pris par voie orale, quel que soit le repas. Adultes et patients âgés ayant une activité normale de l'isoenzyme CYP2C19 Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et maladie artérielle périphérique occlusive diagnostiquée: le médicament est prescrit à une dose de 75 mg 1 fois / jour. Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable, infarctus du myocarde sans onde Q): le traitement par le clopidogrel doit être démarré avec une dose unique de 300 mg puis poursuivi à une dose de 75 mg 1 fois / jour (en association avec de l'acide acétylsalicylique - 325 mg / jour). L’utilisation à fortes doses d’acide acétylsalicylique étant associée à un risque accru de saignement, la dose d’acide acétylsalicylique recommandée pour cette indication ne dépasse pas 100 mg. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement définie. Ces études cliniques soutiennent le médicament à 12 mois et l’effet bénéfique maximal a été observé au bout de 3 mois de traitement. Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST): le clopidogrel doit être pris une fois à une dose de 75 mg 1 fois / jour avec une dose unique initiale de 300 mg de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique et des thrombolytiques .Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit être démarré sans prise de dose de charge. Le traitement d'association est instauré dès que possible après l'apparition des symptômes et se poursuit pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de l'association du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique dans cette indication sur 4 semaines n'a pas été étudiée. Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire): le clopidogrel doit être pris 1 fois / jour à une dose de 75 mg. En association avec le clopidogrel, le traitement par l'acide acétylsalicylique (75-100 mg / jour) doit commencer et continuer. Saut de la dose suivante: Si moins de 12 heures se sont écoulées après l’omission de la dose suivante, prenez immédiatement la dose oubliée du médicament, puis prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si plus de 12 heures se sont écoulées après l’omission de la dose suivante, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle (il ne faut pas prendre de double dose). Patients présentant une activité génétiquement réduite réduite de l'isoenzyme CYP2C19 Une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le mode d'utilisation du médicament à doses élevées (600 mg - dose d'attaque, puis 150 mg 1 fois / jour) chez les patients à faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 augmente l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Cependant, à l'heure actuelle, les études cliniques prenant en compte les résultats cliniques ne permettent pas d'établir le schéma posologique optimal du clopidogrel chez les patients dont le métabolisme est réduit en raison de la faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 déterminée génétiquement. Groupes de patients particuliers: les volontaires âgés (âgés de plus de 75 ans) comparés aux jeunes volontaires n'ont pas montré de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement. Les patients âgés ne doivent pas ajuster leur dose. Il n’existe aucune expérience d’utilisation du médicament chez les enfants. Après des doses répétées de clopidogrel à raison de 75 mg / jour chez les patients présentant une atteinte rénale sévère (CC de 5 à 15 ml / min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP (25%) était inférieure à celle observée chez le volontaire sain, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celle des volontaires sains ayant reçu du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour. En outre, tous les patients présentaient une bonne tolérance.Après avoir pris du clopidogrel à raison de 75 mg par jour pendant 10 jours chez les patients présentant une atteinte hépatique grave, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était similaire à celle observée chez le volontaire sain. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes. Patients d'ethnie différente. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel en son métabolite actif, diffère selon les représentants des différents groupes ethniques. Les représentants de la race mongoloïde ne disposent que de données limitées pour évaluer l’effet du génotype de l’isoenzyme CYP2C19 sur les résultats cliniques. Les patients sont des femmes et des hommes. Dans une petite étude comparative des propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été moins inhibée, mais il n’ya pas eu de différence dans l’allongement du temps de saignement. Dans une vaste étude contrôlée de CAPRIE (clopidogrel versus acide acétylsalicylique chez des patients présentant un risque de complications ischémiques), l'incidence des résultats cliniques, des autres effets indésirables et des paramètres cliniques et de laboratoire anormaux était identique chez les hommes et les femmes.
Oui