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有効成分
クロピドグレル
リリースフォーム
丸薬
構成
（形態II）クロピドグレル含有量75mgに対応する97.875mgアジュバント：マンニトール68.925mg、マクロゴール6000-34mg、微結晶セルロース（含水量90μm）31mg低置換化低血糖12.9mg 、硬化ヒマシ油3.3mg。フィルムシェルの組成：オパドラピンク（ラクトース一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタン（E171）、トリアセチン、鉄染料酸化物（E172）） - 7.5mg、カルナバワックス - トレース。
薬理効果
抗血小板薬。これはプロドラッグであり、その活性代謝物の1つは血小板凝集の阻害剤である。クロピドグレルの活性代謝産物は、血小板のP2Y12受容体へのADPの結合およびその後の糖タンパク質IIb / IIIa複合体のADP媒介活性化を選択的に阻害し、血小板凝集を抑制する。不可逆的結合のために、血小板は、残りの寿命（約7〜10日）においてADPの刺激に対して非感受性のままであり、正常血小板機能の回復は血小板の再生速度に対応する速度で生じる。 ADP以外のアゴニストによって引き起こされる血小板凝集もまた、ADPによって放出された血小板の活性化の強化によって阻止される。以来活性代謝産物の形成は、P450系のイソ酵素の関与により起こり、そのいくつかは多型が異なり、または他の薬物によって阻害されるが、全ての患者が血小板を十分に抑制することはできない。投与開始1日目から75mgのクロピドグレルを1日摂取すると、ADPに起因する血小板凝集が顕著に抑制され、3〜7日かけて徐々に増加し、一定レベルに達する（平衡状態に達すると）。平衡状態では、血小板凝集は平均して40〜60％抑制される。クロピドグレルの血小板凝集の停止、および出血時間の後、徐々に5日間の平均以内に初期レベルに戻りました。クロピドグレルは、特に、脳、冠動脈または末梢動脈の病変において、アテローム硬化性血管病変の局在化におけるアテローム血栓症の発症を予防することができる。ACTIVE-Aの臨床試験では、血管合併症の発症リスク因子の少なくとも1つが間接的な抗凝固剤を受け入れることができなかった心房細動患者は、アセチルサリチル酸と併用してクロピドグレル（アセチルサリチル酸のみを採取するのに比べて） ）は、脳卒中の危険性を低減することにより、脳卒中、心筋梗塞、中枢神経系外の全身性血栓塞栓症または血管死の合併頻度を大幅に低下させた。アセチルサリチル酸と組み合わせたクロピドグレルの有効性は早期に検出され、最大5年間持続した。クロピドグレルをアセチルサリチル酸と組み合わせて服用している患者群における主要な血管合併症の危険性の減少は、主として脳卒中の発生率の大幅な減少によるものであった。ストロークのいずれか重力アセチルサリチル酸と一緒にクロピドグレルを受ける危険性が減少し、また、アセチルサリチル酸と組み合わせて、クロピドグレルで処置した群では心筋梗塞の発生率を減少させる傾向があったが、血栓塞栓症の発生率の差異は、CNSまたは心血管死ではありません。さらに、アセチルサリチル酸と組み合わせたクロピドグレルの使用は、心臓血管の理由で入院日の総数を減少させた。
薬物動態
吸収：75mg /日の用量で1回および反復摂取すると、クロピドグレルは迅速に吸収される。 75mgの単回投与で摂取した後、血漿中の未変化クロピドグレルの平均Cmax値は約45分で達成され、約2.2〜2.5ng / mlである。尿中のクロピドグレル代謝産物の排泄によると、その吸収は約50％である。分布：インビトロで、血液中を循環するクロピドグレルおよびその主な不活性代謝産物は、血漿タンパク質（それぞれ98％および94％）に可逆的に結合する。この結合は、100mg / mlの濃度まで不飽和である。代謝：クロピドグレルは肝臓で広く代謝される。インビトロおよびインビボで、クロピドグレルは2つの方法で代謝される：第1は、エステラーゼを用いて不活性カルボン酸誘導体（循環代謝物の85％）を形成する加水分解によるものであり、第2はシトクロムP450系のイソ酵素によるものである。最初に、クロピドグレルは中間代謝産物である2-オキソ - クロピドグレルに代謝される。その後の2-オキソ - クロピドグレルの代謝は、クロピドグレルのチオール誘導体であるクロピドグレルの活性代謝物の形成をもたらす。インビトロで、この活性代謝産物は、主にイソ酵素CYP2C19、ならびにCYP1A2、CYP2B6およびCYP3A4を含むいくつかの他のアイソザイムによって形成される。インビトロ研究で単離されたクロピドグレルの活性チオール代謝産物は、迅速かつ不可逆的に血小板受容体に結合し、血小板凝集を阻止する。 300mgの負荷用量での単回投与後のクロピドグレルの活性代謝産物のCmaxは、クロピドグレル75mgの維持用量を受けた4日後のそれより2倍高い。約30〜60分以内にCmaxに達する。回収：ヒトによる14C標識クロピドグレル摂取後120時間以内に、放射能の約50％が尿中の腎臓から排出され、約46％が糞便で腸内に排出される。クロピドグレル（Clopidogrel T1 / 2）の単回投与と反復投与の主循環不活性代謝物の反復投与は8時間である。薬理遺伝学：それらは活性型として形成される代謝産物および中間代謝産物は2-オキソ - クロピドグレルである。エクスビボでの血小板凝集の研究におけるクロピドグレルの活性代謝産物の薬物動態および抗血小板効果は、CYP2C19アイソザイムの遺伝子型に依存して変化する。 CYP2C19 * 1遺伝子の対立遺伝子は完全に機能的な代謝に対応するが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3遺伝子の対立遺伝子は機能しない。 CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3遺伝子の対立遺伝子は、大部分の白人（85％）およびモンゴロイドの競合（99％）における代謝の低下の原因である。 CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7、および* 8遺伝子の対立遺伝子が含まれますが、これらに限定されません。低CYP2C19アイソザイム活性を有する患者は、上記の2つの遺伝子対立遺伝子を機能喪失と共に有するはずである。低CYP2C19アイソザイムを有する人々の表現型の公表頻度は、白人2％、ネグロッド4％、中国人14％である。患者がCYP2C19アイソザイムの遺伝子型を有するかどうかを決定するための特異的試験がある。アイソザイムCYP2C19の非常に高い、高い、中間の、および低い活性を有する個体を含む横断研究（40人のボランティア）によると、活性代謝物の暴露およびADPによって誘導された血小板凝集（IAT）の阻害の平均値に有意差は、非常に高い、高い、および中間のアイソザイムCYP2C19を有するボランティアで見出されなかった。 CYP2C19アイソザイム活性代謝物の暴露の低い活性を有するボランティアは、高活性アイソザイムCYP2C19を有する個体と比較して、63から71パーセント減少しました。低活性アイソザイムCYP2C19の抗血小板効果を有するボランティアに300mgの負荷投与量/ 75 mgの維持用量（300ミリグラム/ 75 mg）での治療計画を使用する場合IATは、5日目に37％（（24時間後）24％であった平均値で減少治療）、IATと比較して24時間後に39％（）及び58％を構成する（ボランティアにおける高活性アイソザイムCYP2C19及び37％（24時間）、60％（5日間の処理によって）を有するボランティアにおいて5日間処理）によってアイソザイムCYP2C19の中間活性。 CYP2C19の低活性を有するボランティアが600 mgの負荷用量/ 150mgの（600ミリグラム/ 150 mg）を維持用量のレジメンをアイソザイム場合、活性代謝物の曝露がより高くなったときに300ミリグラム/ 75 MGの治療計画。また、IAT（5日間の処理によって）（24時間後）、32％および61％であり、アイソザイムCYP2C19の低活性を有する患者よりも大きくあった、300ミリグラム/ 75 MGの治療レジメンで処理し、患者のグループと同様でしたより高い強度のCYP2C19代謝を伴い、300mg / 75mg処置レジメンで処置した。しかし、臨床成果を考慮した研究では、この群の患者（イソ酵素CYP2C19の活性が低い患者）のクロピドグレルの投与計画はまだ確立されていない。同様に、335人のボランティアは、クロピドグレルを受信し、平衡濃度に達した状態で格納されたデータを含んで6つの研究、この研究のメタ分析の結果は、高活性アイソザイムCYP2C19とのボランティア、活性代謝物の中間親和性アイソザイムCYP2C19の博覧会とボランティアと比較することが示されましたCYP2C19アイソザイムの活性が低いボランティアでは72％、IATは5.9％と21.4％の差で減少した。クロピドグレルで治療された患者の臨床転帰に及ぼすCYP2C19遺伝子型の影響の予測は無作為化無作為化対照試験ではなかった。しかし、現在のところ、いくつかの遡及的分析が存在する。遺伝子型判定の結果は、CURE、CHARISMA、CLARITY-TIMI 28、TRITON-TIMI 38およびACTIVE-A、ならびにいくつかの公表されたコホート研究で利用可能である。 38および3コホート研究（Collet、Sibbing、Giusti）のTRITON-TIMI研究では、CYP2C19アイソザイムの中間または低活性を有する併用群の患者は、心血管合併症（死亡、心筋梗塞および脳卒中）またはステント血栓症の発生率がアイソザイムCYP2C19の高活性の患者におけるものと比較した。 CYP2C19アイソザイム活性が低い患者（CYP2C19アイソザイム活性が高い患者と比較して）では、CHARISMA研究および1つのコホート研究（Simon）において、心血管合併症の発生率の増加が観察された。 CURE、CLARITY、ACTIVE-A試験およびコホート研究（Trenk）の1つにおいて、CYP2C19代謝の強度に依存する心血管合併症の発生率の増加はなかった。特別な臨床状況における薬物動態：クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は、これらの患者群において研究されていない。高齢者の患者。若いボランティアと比較して、（75歳以上の）より古いボランティアは、血小板凝集および出血時間の点で差を示さなかった。高齢者では、用量調整は不要です。子供たちデータがありません。腎機能障害を有する患者。重度の腎機能障害（CCが5ml /分から15ml /分）の患者において75mg /日の用量のクロピドグレルを反復投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアと比較して低かった（25％）しかし、出血時間の延長は、75mg /日の用量でクロピドグレルを受けた健康なボランティアのそれと同様であった。肝機能障害を有する患者。重度の肝機能障害を有する患者においてクロピドグレルを毎日1日75mgで10日間服用した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアの場合と同様であった。平均出血時間も両群で同等であった。レース。このアイソザイムの中間および低活性を決定するCYP2C19アイソザイム遺伝子の対立遺伝子の有病率は、異なる人種群の代表者によって異なる。CYP2C19アイソザイムのジェノタイピングの価値を虚血合併症の発症のために推定することを可能にしない、モンゴロイド競技のメンバー間のその有病率に関する文献データは限られている。
適応症
アテローム血栓性合併症の予防： - 急性冠動脈症候群の成人患者において、心筋梗塞（数日から35日間の処方）、虚血性脳卒中（処方7日〜6ヶ月）、閉塞性末梢動脈疾患と診断された成人患者経皮的冠動脈インターベンション（アセチルサリチル酸と併用）のためのステント留置を受けた患者を含む、STセグメント上昇なしの（Q波なしの不安定狭心症または心筋梗塞） - in （急性心筋梗塞）、血栓溶解の可能性（アセチルサリチル酸との併用）を有する急性冠動脈症候群の患者。血管合併症の発症のための少なくとも1つの危険因子を有する心房細動（心房細動）を有する患者は、間接的な抗凝固剤を服用することができず、低い（アセチルサリチル酸と組み合わせて）出血のリスク。
禁忌
- クロピドグレルまたは薬剤の補助成分の過敏症 - 重度の肝不全 - 急性出血、例えば消化性潰瘍または頭蓋内出血からの出血 - 稀な遺伝性ガラクトース不耐性、ラクターゼ欠乏およびグルコースガラクトース吸収不良症候群; ） - 18歳までの小児および青年（安全性および有効性は確立されていない）注意して - 中等度の肝臓腎不全（使用の臨床経験が限られている） - 出血（特に胃腸または眼内）の発症の素因がある疾患では、出血の素因がある病気では、胃腸粘膜（ASAやNSAIDなど）に損傷を与える可能性のある薬物を同時に使用する場合 - 出血のリスクが高い（傷害、外科手術または他の病理学的状態による）患者、およびASK、ヘパリン、ワルファリン、糖タンパク質IIb / IIIa阻害剤、NSAIDs、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用に関連する他の薬剤と同様に、CYP2C8アイソザイム（レパグリニド、パクリタキセル）の基質である薬剤と同時に使用される場合。アイソザイムCYP2C19の低活性.-チクロピジンなどの他のチエノピリジン類に対するアレルギーおよび血液学的反応の病歴における適応症では、プラサグレル（交差アレルギー性の可能性それらの血液学的反応）.-一過性の脳循環または虚血性脳卒中の最近の病歴の後（ASAと組み合わせた場合）。
投与量および投与
食事にかかわらず、経口服用されています。 isoenzyme CYP2C19心筋梗塞、虚血性脳卒中および診断された閉塞性末梢動脈疾患の正常な活性を有する成人および高齢の患者：この薬物は1日1回75mgの用量で処方される。 STセグメント上昇のない急性冠動脈症候群（不安定狭心症、Q波を伴わない心筋梗塞）：クロピドグレルによる治療は、300mgの単回投与で開始し、75mg /日の用量で継続するべきである（アセチルサリチル酸75 - 325mg /日）。アセチルサリチル酸を高用量で使用すると出血のリスクが高くなるため、この適応症に推奨されるアセチルサリチル酸の用量は100mgを超えない。最適な治療期間は公式には定められていません。これらの臨床試験は、この薬物を12ヶ月までサポートし、最大の有益な効果は、3ヶ月の治療によって観察された。 STセグメント上昇を伴う急性冠動脈症候群（STセグメント上昇を伴う急性心筋梗塞）：クロピドグレルは、アセチルサリチル酸および血栓溶解剤と組み合わせて、血栓溶解剤と組み合わせないで、クロピドグレル300mgの最初の単回投与で1日1回75mgの用量で1回服用すべきである。75歳以上の患者では、負荷用量を服用せずにクロピドグレルによる治療を開始すべきである。併用療法は、症状の発症後できるだけ早く開始し、少なくとも4週間継続する。 4週間にわたるこの適応症におけるクロピドグレルとアセチルサリチル酸との併用の有効性は研究されていない。心房細動（心房細動）：クロピドグレルは75mgの用量で1日1回服用するべきである。クロピドグレルと組み合わせて、アセチルサリチル酸（75-100mg /日）の摂取を開始し、続けなければなりません。次の用量をスキップする：次の用量をスキップしてから12時間未満が経過した場合は、直ちにその薬剤の不足量を取り、通常の時間に次の用量を服用しなければなりません。次回の投与をスキップしてから12時間以上経過した場合、患者は通常の時間に次の投与を行うべきである（二重投与は行わない）。遺伝的に決定されたアイソザイムCYP2C19の活性の低下した患者イソ酵素CYP2C19の低活性は、クロピドグレルの抗血小板効果の低下と関連している。アイソザイムCYP2C19の低活性の患者におけるより高い用量（600mg - 負荷用量、次いで150mg 1日/日）における薬物の使用様式は、クロピドグレルの抗血小板効果を増加させる。しかし、臨床的成果を考慮した臨床研究では、遺伝的に決定されたCYP2C19アイソザイムの低活性のために、代謝が減少した患者のためのクロピドグレルの最適な投与計画は確立されていない。特別な患者群：若いボランティアと比較した高齢のボランティア（75歳以上）は、血小板凝集および出血時間に差異を示さなかった。高齢患者の用量調整は必要ない。子供に薬を使用した経験はありません。重度の腎障害（CCが5〜15ml /分）の患者において75mg /日の用量のクロピドグレルを反復投与した後、ADP誘発血小板凝集（25％）の阻害は健康なボランティアのそれに比べて低かったが、出血時間の延長クロピドグレルを75mg /日の投与量で摂取した健康なボランティアの場合と同様であった。さらに、すべての患者は良好な忍容性を有していた。重度の肝臓障害を有する患者においてクロピドグレルを毎日75mgの用量で10日間服用した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアのそれと同様であった。平均出血時間も両群で同等であった。異なる民族の患者。クロピドグレルの活性代謝物への中間代謝および還元代謝を担うCYP2C19アイソザイム遺伝子の対立遺伝子の有病率は、異なる民族の代表者によって異なる。 CYP2C19アイソザイム遺伝子型の臨床転帰への影響を評価するためのモンゴロイド競技の代表者には、限られたデータしか入手できない。患者は女性および男性である。男性および女性におけるクロピドグレルの薬力学的特性の比較研究では、女性はADP誘発血小板凝集の阻害は少なかったが、出血時間の延長に差はなかった。 CAPRIE（虚血合併症を発症するリスクのある患者のクロピドグレル対アセチルサリチル酸）の大規模なコントロール研究では、臨床転帰の頻度、その他の副作用および異常な臨床的および実験的パラメータは、男女とも同じでした。
処方箋
はい