Zylt comprimidos recubiertos 75 mg N28
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Ingredientes activos
Clopidogrel
Formulario de liberación
Pastillas
Composicion
Ingrediente activo: Clopidogrel (Clopidogrel) Concentración del ingrediente activo (mg): 75
Efecto farmacologico
Antiagregador.
Farmacocinética
Absorción Después de una dosis única y la administración oral repetida a una dosis de 75 mg / día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Los valores medios de la Cmax de clopidogrel inalterado en el plasma sanguíneo son de 2,2 a 2,5 ng / ml después de la administración oral de una dosis única de 75 mg, Tmax, aproximadamente, 45 minutos. Según un estudio sobre la excreción de metabolitos de clopidogrel por los riñones, el grado de absorción es aproximadamente del 50%. La distribución de clopidogrel y su principal metabolito inactivo que circula en el plasma sanguíneo se asocia de forma reversible con las proteínas plasmáticas humanas in vitro (98 y 94%, respectivamente). Este enlace es insaturado en un amplio rango de concentraciones. Metabolismo El clopidogrel se metaboliza activamente en el hígado. In vitro e in vivo, el clopidogrel se metaboliza de dos maneras: la primera está mediada por las esterasas y lleva a la hidrólisis para formar un metabolito inactivo, un derivado del ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y la otra está catalizada por varias isoenzimas del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se convierte en un producto intermedio, 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo posterior de 2-oxo-clopidogrel conduce a la formación de un metabolito activo de clopidogrel, un derivado tiol de clopidogrel. In vitro, esta ruta está mediada por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo de clopidogrel, aislado in vitro, interactúa de forma rápida e irreversible con los receptores plaquetarios, bloqueando su agregación. La Cmax del metabolito activo en el plasma sanguíneo después de la administración de una dosis de carga (300 mg) de clopidogrel es dos veces más alta que la Cmax después de una aplicación de 4 días de clopidogrel en una dosis de mantenimiento (75 mg / día). La Cmáx en el plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente 30 a 60 minutos después de tomar el medicamento Retirada Después de la ingestión de clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50% de la radioactividad total se excreta por los riñones y aproximadamente el 46% por los intestinos dentro de las 120 horas posteriores a la administración. Después de una ingesta única de clopidogrel en una dosis de 75 mg T1 / 2 es aproximadamente 6 horas T1 / 2 del metabolito inactivo principal que circula en el plasma sanguíneo después de una dosis única y su uso repetido es 8 horas Farmacogenética La enzima CYP2C19 participa en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio - 2-oxo-clopidogrel.La farmacocinética y el efecto antiplaquetario del metabolito activo de clopidogrel, así como los resultados de la evaluación de la agregación plaquetaria en condiciones ex vivo, difieren según el genotipo de la isoenzima CYP2C19. no funcional. Los alelos de las isoenzimas CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 causan una disminución en el metabolismo en la mayoría de las razas caucasoides (85%) y mongoloides (99%). Otros alelos asociados con la ausencia o disminución del metabolismo son menos comunes e incluyen, pero no se limitan a, los alelos de los genes de isoenzimas CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Los pacientes con baja actividad de isoenzima CYP2C19 deben tener los dos alelos de genes indicados anteriormente con pérdida de función. Según estudios publicados, la frecuencia de genotipos con baja actividad de la isoenzima CYP2C19, acompañada de una disminución en el metabolismo, es de aproximadamente 2% en los caucásicos, 4% en personas de la raza Negroid y 14% en personas de la raza mongoloide. Existen pruebas para determinar el genotipo de la isoenzima CYP2C19. De acuerdo con el estudio y el metanálisis, que incluyeron personas con una actividad muy alta, alta, intermedia y baja de la isoenzima CYP2C19, una diferencia significativa en la exposición del metabolito activo y el grado promedio de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en voluntarios con actividad isoenzimática muy alta, alta e intermedia. CYP2C19 estuvo ausente. En voluntarios con baja actividad de esta isoenzima, la exposición del metabolito activo disminuyó en comparación con la de voluntarios con alta actividad de la isoenzima CYP2C19. Cuando se usa clopidogrel en dosis de 600 mg, la dosis de carga / 150 mg de la dosis de mantenimiento (600/150 mg) en pacientes con metabolismo bajo es activa el metabolito fue mayor que con el régimen de tratamiento de 300/75 mg. Además, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria fue similar al de los grupos de pacientes con alta actividad de la isoenzima CYP2C19 que recibió clopidogrel según el esquema de 300/75 mg. Sin embargo, el régimen de dosificación de clopidogrel en el grupo de pacientes con baja actividad de la isoenzima CYP2C19 no se determinó en los estudios que sugieren un estudio de resultados clínicos. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha han tenido un tamaño de muestra insuficiente para detectar diferencias en el resultado clínico en pacientes con isoenzima CYP2C19 baja. Grupos específicospacientes No se ha estudiado la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en grupos especiales de pacientes (pacientes ancianos, niños, pacientes con insuficiencia renal e hígado). Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios de edad avanzada (mayores de 75 años), en comparación con los voluntarios jóvenes, no mostraron diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos. Interrupción de la función renal. Después del uso repetido de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con disfunción renal grave (Cl creatinina 5–15 ml / min), el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP es un 25% menor que en voluntarios sanos. Sin embargo, el grado de prolongación del tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg / día. Violación del hígado. Después de aplicar clopidogrel en una dosis de 75 mg / día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y la tasa promedio de tiempo de sangrado fueron comparables a los de los voluntarios sanos. La prevalencia de alelos de los genes de isoenzima CYP2C19 asociados con metabolismo intermedio o reducido difiere en miembros de diferentes grupos raciales / étnicos (ver Farmacogenética). Hay datos limitados en la literatura para evaluar la importancia de la genotipificación de la isoenzima CYP2C19 para los resultados clínicos en pacientes de raza mongoloide.
Indicaciones
Tratamiento sintomático de procesos inflamatorios dolorosos de diversos orígenes (incluidos dolor postoperatorio y postraumático, isquialgia, mialgia, ciática, contusiones y distensiones musculares, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artrosis, ataque agudo de gota, tenosinovitis, bursitis).
Contraindicaciones
- insuficiencia hepática; - síndrome hemorrágico; - hemorragia aguda (incluida la hemorragia intracraneal); - enfermedades que predisponen al desarrollo de hemorragias (úlcera gástrica y úlcera duodenal en la fase aguda, colitis ulcerosa, tuberculosis, tumores pulmonares, hiperfibrinolisis); - embarazo; - período de lactancia (lactancia materna); - Edad hasta 18 años; - Hipersensibilidad al clopidogrel y / oa cualquiera de los componentes del medicamento.
Uso durante el embarazo y la lactancia.
Dado que no hay datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda el uso del medicamento durante el embarazo. Los estudios en animales no revelaron un efecto adverso directo o indirecto sobre el embarazo, el desarrollo del embrión / feto, el parto o el desarrollo postnatal. En estudios en animales, se demostró que el clopidogrel y / o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, si la terapia con clopidogrel es necesaria, se recomienda interrumpir la lactancia.
Posología y administración.
La dosis recomendada para adultos (incluidos los pacientes ancianos) es de 75 mg / día, independientemente de la comida.
Efectos secundarios
General: dolor de pecho, trauma, síntomas parecidos a la gripe, dolor, fatiga, astenia, hernia. Sistema nervioso central y periférico: cefalea, mareos, parestesia, calambres en las piernas, hiperestesia, neuralgia. Sistema nervioso vegetativo: síncope, palpitaciones. Sistema cardiovascular: edema periférico, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, edema generalizado. Tracto gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, alteraciones del gusto, perforación de úlceras gástricas, gastritis hemorrágica, sangrado por úlceras del tracto GI superior. Hígado y tracto biliar: aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, hepatitis, esteatosis hepática. Órganos hematopoyéticos: trombocitopenia, anemia (aplásica o hipocrómica), agranulocitosis, leucopenia, neutropenia. Trastornos de coagulación y hemorragias: púrpura, extravasación, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, dolores de cabeza, cebollas de hemorragia, hemorragias del tracto urinario, hemorragias, hemorragias intracraneales, hemorragias retroperitoneales, hemorragias, hemorragias intracraneales, hemorragias oculares, hemorragias retroperitoneales, hemorragias, hemorragias, hemorragias intraoperatorias, hemorragias intraoperatorias. Púrpura trombocitopénica. Sistema musculoesquelético: artralgia, dolor de espalda, artritis, artrosis.
Sobredosis
Síntomas: una sobredosis de clopidogrel puede llevar a un sangrado prolongado y al desarrollo de complicaciones hemorrágicas. En presencia de hemorragia, se necesita una terapia adecuada Tratamiento: Cuando se produce una hemorragia, se requieren medidas terapéuticas adecuadas.Si se requiere una corrección rápida del tiempo de sangrado prolongado, se recomienda la transfusión de plaquetas. El antídoto clodidogrel no está instalado.
Interacción con otras drogas.
Anticoagulantes para administración oral: el uso simultáneo de clopidogrel y anticoagulantes para administración oral puede aumentar la intensidad del sangrado y, por lo tanto, no se recomienda el uso de esta combinación. El uso de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día no altera la farmacocinética de warfarina (el sustrato CYP2C9 isoenzyme) o en pacientes con INR warfarina a largo plazo. Sin embargo, el uso simultáneo con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a su efecto adicional independiente sobre la coagulación de la sangre. Por lo tanto, se debe tener precaución con el uso simultáneo de warfarina y clopidogrel. Los inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa: el uso simultáneo de clopidogrel y glicoproteína IIb / IIIa requiere precaución en pacientes con un mayor riesgo de sangrado (por lesiones, intervenciones quirúrgicas u otras afecciones patológicas) (ver "Especial Indicaciones "). Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no afecta la inhibición inducida por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero el sudor clopidogrel Efecto ntsiruet del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la ingesta simultánea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 veces al día durante un día no alarga significativamente el tiempo de sangrado causado por el uso de clopidogrel. La interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de sangrado. Teniendo esto en cuenta, se debe tener precaución al tomar estos medicamentos, aunque en estudios clínicos, los pacientes tomaron terapia de combinación con clopidogrel y ácido acetilsalicílico durante un año. Heparina: según un estudio clínico, en personas sanas, tomar clopidogrel no requirió un cambio en la dosis de heparina, y Los efectos anticoagulantes de la heparina no cambiaron. El uso simultáneo de heparina no afectó la supresión de la agregación plaquetaria por el clopidogrel.Tal vez la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, lo que lleva a un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso simultáneo de estos fármacos requiere precaución. Trombolíticos: la seguridad del uso simultáneo de clopidogrel, fibrina específica o fibrina agentes trombolíticos específicos y heparina se evaluó en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragia clínicamente significativa fue comparable a su frecuencia con el uso simultáneo de trombolíticos, heparina con ácido acetilsalicílico. NPVS: según un estudio clínico con voluntarios sanos, el uso simultáneo de clopidogrel y naproxeno aumentó el sangrado gastrointestinal latente. Sin embargo, debido a la falta de investigación sobre la interacción con otros AINE en la actualidad, no se sabe si el riesgo de desarrollar hemorragia gastrointestinal aumenta cuando se usa junto con otros AINE. Por lo tanto, la terapia simultánea con AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, y el clopidogrel debe realizarse con precaución (ver "Instrucciones especiales"). Inhibidores de la isoenzima CYP2C19: El clopidogrel se metaboliza para formar su metabolito activo parcialmente bajo la acción de la isoenzima CYP2C19. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben esta isoenzima, pueden causar una disminución en la concentración del metabolito activo de clopidogrel. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Se debe evitar el uso simultáneo con inhibidores potentes o leves de la isoenzima CYP2C19. Los inhibidores de CYP2C19 incluyen: omeprazol y ozómero. Con una pausa de 12 horas entre tomar dos medicamentos, el valor de la exposición sistémica (AUC) del metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 45% (después de tomar una dosis de carga de clopidogrel) y en un 40% (después de tomar una dosis de mantenimiento clopidogrel). La disminución en el AUC del metabolito activo de clopidogrel se asocia con una disminución en el grado de inhibición de la agregación plaquetaria (39% después de recibir una dosis de carga de clopidogrel y 21% después de recibir una dosis de mantenimiento de clopidogrel).Se asume una interacción similar de clopidogrel con esomeprazol. En estudios observacionales y clínicos, se han registrado datos contradictorios sobre las manifestaciones clínicas de CVS con respecto a esta interacción farmacocinética / farmacodinámica. Se debe evitar el uso simultáneo de omeprazol o esomeprazol. Los inhibidores de la bomba de protones con un efecto inhibitorio mínimo sobre la isoenzima CYP2C19 incluyen: pantoprazol y lansoprazol. Cuando se usa pantoprazol en una dosis de 80 mg, se observa una disminución en la concentración de clopidogrel en el plasma sanguíneo por 20% en el plasma sanguíneo por 20%. (después de recibir una dosis de carga de clopidogrel) y en un 14% (después de recibir una dosis de mantenimiento de clopidogrel). Esto fue acompañado por una disminución en el grado de inhibición de la agregación plaquetaria en el medi m es 15 y 11%, respectivamente. Por lo tanto, es posible el uso simultáneo de clopidogrel con pantoprazol. Otros fármacos Al estudiar la interacción farmacodinámica y farmacocinética de clopidogrel y otros fármacos, se reveló lo siguiente: al usar clopidogrel con atenolol y / o nifedipina, no identificamos la interacción farmacodinámica; Uso simultáneo con fenobarbital, cimetidina o estrógeno. y - La farmacocinética de digoxina o teofilina no se ha cambiado; - Los antiácidos no afectan al grado de absorción de clopidogrel - fenitoína y tolbutamida pueden utilizarse con seguridad en conjunción con clopidogrel. Es poco probable que el clopidogrel pueda afectar el metabolismo de otros medicamentos, como la fenitoína y la tolbutamida, así como los AINE que se metabolizan por la isoenzima CYP2C9; (incluida la insulina), fármacos antiepilépticos, fármacos utilizados en la terapia de reemplazo hormonal: en los estudios clínicos no hubo interacciones no deseadas clínicamente significativas.
Instrucciones especiales
Durante el tratamiento con clopidogrel, especialmente durante las primeras semanas y / o después de los procedimientos cardíacos invasivos / intervenciones quirúrgicas, es necesario monitorizar cuidadosamente a los pacientes para descartar signos de sangrado (incluso latentes). Teniendo en cuenta el riesgo de hemorragia y los eventos adversos hematológicos (ver "Efectos secundarios"), si aparecen síntomas clínicos de posible hemorragia durante el tratamiento, se debe realizar un análisis de sangre de inmediato para determinar el APTT, los indicadores de la función plaquetaria, los recuentos de plaquetas y otros estudios necesarios. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado, por lo que debe utilizarse con precaución en pacientes con un mayor riesgo de sangrado asociado con lesiones, Cirugía y otras afecciones o enfermedades patológicas que tienen una predisposición al desarrollo de sangrado (especialmente gastrointestinal o intraocular), y pacientes que reciben ácido acetilsalicílico, AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, la heparina y los inhibidores de la glicoproteína IIb / III. Uso simultáneo clopidogrel con warfarina puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver "Interacción"). Por lo tanto, se debe tener precaución con el uso simultáneo de warfarina y clopidogrel. Si un paciente se somete a una intervención quirúrgica planificada y el efecto antiplaquetario no es deseable, el clopidogrel debe cancelarse de 5 a 7 días antes de la operación. en combinación con el ácido acetilsalicílico) puede tomar más tiempo detener el sangrado. Los pacientes deben informar al médico tratante sobre cada caso de sangrado inusual (por localización o duración). También es necesario informar al médico acerca de tomar clopidogrel si el paciente tiene que someterse a una cirugía (incluido el tratamiento dental) o antes de comenzar un nuevo medicamento. Muy raramente durante el uso de clopidogrel (a veces incluso corto) hubo casos de púrpura trombocitopénica trombótica. La afección se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada a trastornos neurológicos, insuficiencia renal y fiebre.La púrpura trombocitopénica trombótica es una afección potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la plasmaféresis. Durante el período de tratamiento, se debe controlar la función hepática. En caso de insuficiencia hepática grave, debe recordarse el riesgo de diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso de clopidogrel en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de menos de 7 días (no hay datos sobre el uso en este estado). Se debe examinar a los pacientes para identificar la hipersensibilidad a otras tienopiridinas (por ejemplo, ticlopidina, prasugrel), porque conscientes de la hipersensibilidad de reacción cruzada entre las tienopiridinas (ver "Efectos secundarios"). Los pacientes con hipersensibilidad a la historia otras tienopiridinas deben ser monitorizados cuidadosamente con el fin de detectar signos de hipersensibilidad a clopidogrel durante información terapii.Spetsialnaya de sustancias auxiliares: fármaco Zilt no debe ser tomado en pacientes con deficiencia de lactasa, intolerancia síndrome de mala absorción de lactosa de glucosa o galactosa, t .k. contiene lactosa. El medicamento Zilt contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede causar malestar estomacal y diarrea en los pacientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y trabajar con mecanismos. El medicamento Zilt no tiene un impacto significativo en la capacidad para conducir vehículos o participar en otras actividades potencialmente peligrosas.
Prescripción
Si