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Ingrédients actifs
Donépézil
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
1 comprimé contient: chlorhydrate de donépézil monohydraté 10,42 mg, ce qui correspond au contenu en chlorhydrate de donépézil 10 mg Substances auxiliaires: cellulose microcristalline - 192 mg, hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC B1) - 48 mg, stéarate de magnésium - 2 mg, yadi y-1- 7000 blancs - 6 mg, hypromellose - 3,75 mg, dioxyde de titane - 1,875 mg, macrogol 400 - 0,375 mg.
Effet pharmacologique
Inhibiteur sélectif de l’acétylcholinestérase réversible, qui est le principal type prédominant de cholinestérase dans le cerveau. In vitro, le donépézil inhibe cette enzyme plus de 1 000 fois plus que la butyrylcholinestérase - une enzyme qui se trouve principalement hors du système nerveux central. Une dose unique de 5 mg ou 10 mg à l'état d'équilibre est accompagnée d'une inhibition de l'activité de la cholinestérase (estimée sur le modèle de membrane érythrocytaire). 63,6% et 77,3% respectivement. La capacité du chlorhydrate de donépézil à inhiber l'activité de la cholinestérase des érythrocytes est en corrélation avec les modifications des résultats à l'échelle ADAS-Cog, un outil sensible pour évaluer les modifications de la fonction cognitive. L’aptitude du chlorhydrate de donépézil à modifier l’évolution des modifications neurologiques concomitantes n’a pas été étudiée. Le donépézil ne peut donc pas être considéré comme influençant la progression de la maladie. Quatre essais contrôlés par placebo, deux de six mois et deux d'un an, ont été mis à l'essai pour évaluer son efficacité. Dans une étude clinique de six mois, l'analyse a été réalisée selon trois critères d'efficacité après la fin du donépézil. L’échelle ADAS-Cog (indicateur de performance cognitive) a été utilisée; Les impressions du clinicien sur l'échelle de changements basée sur les entretiens et les données des soignants (un indicateur de la fonction globale); une sous-échelle de l'activité quotidienne de l'échelle clinique pour évaluer la démence (un indicateur de la capacité du patient à participer à la société, à effectuer des tâches ménagères, à aimer, à se servir soi-même) Les patients répondant aux critères suivants ont été considérés comme des répondants au traitement.
Pharmacocinétique
Absorption Après avoir ingéré de la C max de donépézil dans le plasma sanguin, elle est atteinte après environ 3-4 heures.Les concentrations plasmatiques et l'ASC augmentent proportionnellement à la dose. Manger n'affecte pas l'absorption du donépézil. À l'équilibre, la concentration plasmatique du donépézil et l'activité pharmacodynamique correspondante changent légèrement au cours de la journée Distribution: La liaison aux protéines plasmatiques est de 95%. La liaison des protéines plasmatiques au métabolite actif, le 6-O-desméthyldoneépésil, est inconnue. La distribution du donépézil dans les tissus n'a pas été spécifiquement étudiée. Dans une étude avec la participation de volontaires masculins en bonne santé, il a été constaté qu'après une seule injection d'hydrochlorure marqué au 14 C-donépézil à une dose de 5 mg, environ 28% de la dose avait été déterminée dans l'organisme 240 heures après l'administration. Cela indique que le donépézil et / ou ses métabolites peuvent persister plus de 10 jours dans l'organisme.L'utilisation systématique de doses uniques permet d'atteindre un état d'équilibre dans les 3 semaines suivant le début du traitement. la concentration plasmatique de donépézil inchangé est de 30% de la dose prise, 6-O-desméthyldoneépésyle - 11% (le seul métabolite ayant une activité similaire avec l'hydrochlorure de donépézil), donépézil-cis-N-oxyde - 9% onepezila - 7% et le conjugué glucuronide du 5-O-desmetildonepezila - 3% .Donepezil excrété par les reins sous forme inchangée ou sous la forme de nombreux métabolites formés par les enzymes du cytochrome P450, qui tous ne sont pas identifiés. Environ 57% de la dose administrée a été retrouvée dans les urines (17% sous forme inchangée) et 14,5% dans les fèces, ce qui a permis de conclure que la biotransformation et l’excrétion par les reins constituent le principal moyen d’élimination. Il n’existe aucune preuve à l’appui de la recirculation entérohépatique du donépézil et / ou de ses métabolites. T1 / 2 correspond à environ 70 heures Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers Le sexe, l’origine ethnique et le tabagisme n’ont pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques de donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez les personnes âgées en bonne santé ni chez les patients atteints de démence de type Alzheimer ou de démence vasculaire. Cependant, chez ces patients, la concentration moyenne de donépézil dans le plasma sanguin correspondait à celle déterminée chez des volontaires sains.On peut observer une augmentation du Css donepezil dans le plasma sanguin.
Des indications
- traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer légère à modérée.
Contre-indications
- enfants et adolescents jusqu'à 18 ans (en raison du manque de données cliniques); - hypersensibilité aux composants du médicament; - hypersensibilité aux dérivés de la pipéridine.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
L’expérience sur l’utilisation du médicament chez la femme pendant la grossesse et pendant l’allaitement est absente, mais les études sur les animaux n’ont pas révélé l’effet tératogène du donépézil, mais une toxicité périnatale et postnatale a été établie. Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Par conséquent, le médicament Alzepil; ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si un traitement est absolument nécessaire Chez le rat, le donépézil est excrété dans le lait. On ignore si le médicament est excrété dans le lait maternel chez les femmes qui allaitent; de telles études n'ont pas été menées. Si nécessaire, l'utilisation du médicament pendant l'allaitement devrait décider de l'interruption de l'allaitement.
Posologie et administration
Le médicament doit être pris par voie orale, de préférence le soir avant le coucher, sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence de type Alzheimer. Le diagnostic doit être basé sur les recommandations acceptées, par exemple, DSM-IV, CIM-10. Le traitement par le donépézil ne peut être instauré que s’il existe des personnes qui s’occupent du patient et qui sont en mesure de contrôler régulièrement la prise de médicament. Patients âgés: le traitement débute par l'utilisation du médicament à raison de 5 mg 1 fois / jour et dure au moins 4 semaines pour atteindre le Css donépézil et évaluer l'effet clinique précoce du traitement. peut être augmenté à 10 mg 1 heure / jour, ce qui correspond à la dose quotidienne maximale recommandée. Aucune étude clinique n’a étudié les doses supérieures à 10 mg / jour. On peut poursuivre le traitement symptomatique tant que l’effet thérapeutique persiste, ce qui doit faire l’objet d’une évaluation régulière. En l'absence d'effet thérapeutique, il faut envisager la possibilité d'interrompre le traitement.On pourrait observer une diminution progressive de l'effet bénéfique du traitement après l'arrêt du médicament. cette condition n'affecte pas la clairance du donépézil. En raison de l'augmentation possible de l'exposition en cas de dysfonctionnement hépatique léger ou modéré, augmenter la doseLe médicament doit être adapté à la tolérance individuelle. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère. non destiné au traitement des enfants et des adolescents.
Effets secondaires
Les effets indésirables les plus courants sont la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue, les nausées, les vomissements et l’insomnie. Des vertiges, des maux de tête, des douleurs, des accidents et des rhumes ont également été rapportés. Dans la plupart des cas, ces phénomènes disparaissent et ne nécessitent pas l'arrêt de l'administration du médicament. La fréquence des effets indésirables est déterminée: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥1 / 100, <1/10), rarement (≥1 / 1000, ≤1 / 100), rarement (≥1 / 10 000, ≤1 / 1000), très rarement (≤1 / 10 000), fréquence inconnue (impossible à estimer d'après les données disponibles). Troubles mentaux: souvent - hallucinations **, agitation **, comportement agressif **, rêves anormaux, cauchemars **. Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - évanouissements *, vertiges, insomnie; rarement - convulsions convulsives *; symptômes rarement extrapyramidaux; très rarement - système cardiovasculaire ZNS.S: peu fréquent - bradycardie; rarement - bloc sino-auriculaire, bloc AV Du système digestif: très souvent - diarrhée, nausée; souvent - vomissements, dyspepsie, anorexie; saignements rares du tractus gastro-intestinal, de l'ulcère gastrique et de l'ulcère duodénal; rarement - dysfonctionnement du foie, incl. Hépatite ***. De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - éruption cutanée, prurit. Du système musculo-squelettique: souvent - spasmes musculaires; très rarement - rhabdomyolyse ****. Du système urinaire: souvent - incontinence urinaire. Du laboratoire et des études instrumentales: rarement - une légère augmentation de l'activité de l'isoforme musculaire de CPK dans le sérum sanguin. Autre: souvent - nez qui coule, fatigue, douleur, accident * Lors de l'examen de patients présentant des évanouissements ou des convulsions, la possibilité d'un blocage cardiaque ou de pauses prolongées des sinus doit être prise en compte. ** Lors de l'enregistrement de cas d'hallucinations, d'agitation et de comportement agressif, de troubles anormaux des rêves et des cauchemars, il a été rapporté que ces manifestations ont cessé après la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament. *** Si la fonction hépatique est altérée, d'étiologie inconnue, la possibilité d'arrêter Alzepil doit être envisagée; **** Des cas de rhabdomyolyse développés indépendamment , en connexion rapprochée, ou avec le début de la réception du donépézil,ou avec des doses croissantes.La fourniture de données sur les effets indésirables présumés du médicament est un point très important, permettant un contrôle continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé devraient fournir des informations sur les effets indésirables suspectés des contacts indiqués à la fin du manuel, ainsi que par le biais du système national de collecte d'informations.
Surdose
Selon les estimations existantes, la dose létale médiane d'hydrochlorure de donépézil après une ingestion unique chez la souris et le rat est respectivement de 45 mg / kg et 32 mg / kg, ce qui est environ 225 et 160 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain de 10 mg / kg / jour. Les animaux présentaient des signes liés à la dose de stimulation du système cholinergique, notamment une diminution de la mobilité spontanée, une posture sur le corps, une démarche hésitante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, des crépitements, un myosis, une fasciculation et une diminution de la température de la surface corporelle. à la crise cholinergique, caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une sudation, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, des Apsom et des crampes. Peut augmenter la faiblesse musculaire, qui peut entraîner la mort avec la défaite des muscles respiratoires Traitement: comme dans tout cas de surdosage, un traitement de soutien général devrait être prescrit. Les médicaments anticholinergiques tertiaires, par exemple l'atropine, peuvent être utilisés comme antidotes en cas de surdosage du médicament Alzepil; Il est recommandé d’introduire du sulfate d’atropine à doses croissantes afin d’obtenir l’effet recherché: tout d’abord, 1 à 2 mg / kg de solution intraveineuse sont administrés, suivis de doses supplémentaires, en fonction de la réponse clinique. Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été enregistrées lors de l'introduction d'autres cholinomimétiques conjointement avec des anticholinergiques quaternaires, par exemple le glycopyrrolate. On ignore si le chlorhydrate de donépézil et / ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
Interaction avec d'autres médicaments
Le donépézil et / ou ses produits métaboliques n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine.L'administration simultanée de digoxine ou de cimétidine n'affecte pas le métabolisme du donépézil, mais des études in vitro ont montré que les isoenzymes du cytochrome P450-3A4 et, dans une moindre mesure, le 2D6 sont utilisés dans le métabolisme du donépézil. Le kétoconazole et la quinidine, qui sont respectivement des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, inhibent le métabolisme du donépézil. Par conséquent, ceux-ci et d’autres inhibiteurs du CYP3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine, peuvent inhiber le métabolisme du donépéil. Chez des volontaires sains, le kétoconazole a augmenté la concentration moyenne de donépézil d'environ 30%. Les inducteurs d'enzymes tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'éthanol peuvent entraîner une diminution de la concentration de donépézil. Le degré d'une telle action inhibitrice ou induisant étant inconnu, il est nécessaire d'utiliser ces agents en association avec le donépézil avec prudence, le Dipezil agissant sur l'action des médicaments à activité anticholinergique. En outre, l'utilisation simultanée de donépézil peut renforcer l'action de la succinylcholine, d'autres relaxants musculaires ou d'agonistes des récepteurs cholinergiques et de bêta-bloquants agissant sur la conduction cardiaque.
Instructions spéciales
L’efficacité du donépézil n’a pas été établie chez les patients atteints de démence sévère de type Alzheimer, d’autres types de démence ou de troubles de la mémoire (avec, par exemple, un déclin cognitif lié à l’âge). est un inhibiteur de la cholinestérase et par conséquent, le médicament peut améliorer la relaxation musculaire de la succinylcholine pendant l’anesthésie Troubles cardiovasculaires Les inhibiteurs de la cholinestérase, en raison de leur action pharmacologique, peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (provoquant par exemple une bradycardie). La possibilité d'une telle action devrait être particulièrement prise en compte en cas de SAS ou d'autres violations de la conduction AV, par exemple en cas de blocus sino-auriculaire ou de blocus AV.Il a été signalé des évanouissements et des convulsions. Lors de l'examen de tels patients, il convient de prendre en compte la possibilité de blocage cardiaque ou de longues pauses du rythme sinusal. Troubles de la fonction gastro-intestinale Les patients présentant un risque accru de développer des ulcères, par exemple, ayant des antécédents d'ulcère peptique ou recevant un AINS concomitant, doivent être identifiés pour identifier les symptômes d'ulcère.Cependant, les essais cliniques menés sur le donépézil, comparés au placebo, n'ont pas révélé d'augmentation de l'incidence des ulcères peptiques ou des saignements gastro-intestinaux. propension à provoquer des crises convulsives généralisées. Cependant, les crises convulsives peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Les cholinomimétiques peuvent exacerber ou provoquer des symptômes extrapyramidaux. . Des symptômes supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. De très rares cas de développement de SNN associé au donépézil ont été signalés, en particulier chez les patients recevant également un traitement antipsychotique concomitant. Si un patient présente des signes et des symptômes de NNS ou une hypertension non expliquée Dysfonctionnements pulmonaires Les inhibiteurs de la cholinestérase, en raison de leur pharmacologie Avec un effet biologique, un patient devrait être prescrit avec des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive. L’administration simultanée du médicament Alzepil doit être évitée; Dysfonctionnement hépatique sévère Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de ce médicament chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Mortalité dans les études cliniques sur la démence vasculaire Trois critères d’essai clinique d’une durée de 6 mois portant sur les critères NINDS ont été appliqués. AIREN démence vasculaire probable ou probable (DM). Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence ne peut être associée qu’à des causes vasculaires et exclure les patients d’Alzheimer. Dans la première étude, l’incidence de décès était de 2/198 (1%) dans le groupe recevant le chlorhydrate de donépézil à une dose de 5. 5/206 (2,4%) dans le groupe recevant l'hydrochlorure de donépézil à la dose de 10 mg et 7/199 (3,5%) dans le groupe placebo.Dans la deuxième étude, le taux de mortalité était de 4/208 (1,9%) dans le groupe recevant 5 mg d’hydrochlorure de donépézil, 3/215 (1,4%) dans le groupe recevant 10 mg d’hydrochlorure de donépézil et 1/193 (0,5%). ) dans le groupe placebo. Dans la troisième étude, l'incidence de décès était de 11/648 (1,7%) dans le groupe recevant le chlorhydrate de donépézil à une dose de 5 mg et de 0/326 (0%) dans le groupe placebo. L'incidence de décès dans tous les groupes recevant de l'hydrochlorure de donépézil était trois fois plus élevée chez les diabétiques (1,7%) que dans le groupe recevant le placebo (1,1), mais cette différence n'était pas statistiquement significative. La plupart des décès de patients prenant du chlorhydrate de donépézil ou un placebo sont dus à divers troubles vasculaires attendus dans cette population de personnes âgées présentant des lésions vasculaires concomitantes. L’analyse de tous les troubles vasculaires graves non mortels et mortels n’a pas révélé de différence dans la fréquence de leur apparition dans les groupes recevant le chlorhydrate de donépézil et le placebo. le nombre de patients (6888) dans les groupes placebo était numériquement supérieur à celui des groupes traités avec l'hydrochlorure de donépézil, effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à contrôler L'effet des mécanismes de Donepesil sur un degré mineur ou modéré affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des mécanismes La démence de type Alzheimer elle-même peut être accompagnée d'une violation de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser du matériel. La question de la capacité d'un patient atteint de démence de type Alzheimer lors de l'administration de donépézil à conduire une voiture ou en utilisant une technique complexe doit être décidée par le médecin après évaluation de la réponse individuelle du patient au traitement.
Oui