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Ingrédients actifs
Ézétimibe
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
Ezetimibe 10 mg Substances auxiliaires: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Effet pharmacologique
Hypolipidémiant pour administration orale. Inhibe sélectivement l'absorption du cholestérol et de certains styrènes végétaux dans l'intestin. Le mécanisme d'action de l'ézétimibe diffère de celui des autres classes de médicaments hypolipidémiants (par exemple, les statines, les séquestrants des acides biliaires, les fibrates et les styrènes d'origine végétale). une diminution de l'apport en cholestérol de l'intestin au foie, ce qui entraîne une réduction des réserves de cholestérol dans le foie et une augmentation de l'excrétion du cholestérol dans le sang. Ezetrol n'augmente pas l'excrétion des acides biliaires (contrairement aux médicaments liant les acides biliaires) et n'inhibe pas la synthèse de Xc dans le foie (contrairement aux statines). Dans une étude clinique de deux semaines dans laquelle ont été inclus 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, Ezetrol a réduit de 54% l'absorption de Xc dans l'intestin par rapport au placebo, tandis que les statines réduisent la synthèse de Xc dans le foie. En raison de deux mécanismes d'action différents, les médicaments de ces deux classes, lorsqu'ils sont administrés ensemble, entraînent une diminution supplémentaire du niveau de Xc. Ezetrol, administré en association avec des statines, réduit le taux de Xc total, de Xc-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides et augmente le taux de Xc-HDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie plus élevé que celui de l'ézétimibe ou de la simvastatine administré séparément. Le niveau de Xc total, Xc-LDL et d'apolipoprotéine B, principal composant protéique des LDL, contribue au développement de l'athérosclérose. En outre, un faible niveau de HD-C HDL est associé au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dépendent directement du taux de Xc et de Xc-LDL totaux et inversement du taux de Xc-HDL. Comme pour les LDL, les lipoprotéines riches en cholestérol et en triglycérides, notamment les VLDL, les LDL et les résidus, peuvent également contribuer au développement de l'athérosclérose.Une série d'études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe pour inhiber l'absorption de Xc.L'ézétimibe inhibe l'absorption du 14C-cholestérol et n'affecte pas l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylœstradiol et des vitamines liposolubles.
Pharmacocinétique
Absorption Après l'ingestion, l'ézétimibe est rapidement absorbé et conjugué intensément dans l'intestin grêle et le foie pour former du glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimib glucuronide). Le maximum de l'ézétimib-glucuronide est atteint après 1 à 2 heures d'ézétimibe - entre 4 et 12 heures.La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car ce composé est pratiquement insoluble dans l'eau. La prise alimentaire simultanée (les deux contenant beaucoup de matières grasses et peu de matières grasses) n'affecte pas sur la biodisponibilité de l'ézétimibe lorsqu'il est administré par voie orale à une dose de 10 mg Distribution: La liaison des protéines plasmatiques de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimib au plasma sanguin est respectivement de 99,7% et de 88% à 92%. Métabolisme L'ézétimibe est métabolisé principalement dans l'intestin grêle et par le foie. conjugaison avec du glucuronide (réaction de phase II) suivie de l'excrétion avec de la bile. Le métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) est observé chez toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont les principales substances détectées dans le plasma sanguin et représentent respectivement environ 10-20% et 80-90% de la totalité du médicament. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont lentement excrétés du plasma dans des conditions de recirculation entérohépatique intensive.Machine Après ingestion de 20 mg d'ézétimibe marqué au 14C, le taux plasmatique total d'ézétimibe était de 93% de la radioactivité plasmatique totale. Au bout de 48 heures, aucune trace radioactive du médicament n’a été détectée dans le plasma sanguin (environ 22 heures pour le T1 / 2 de l’ézétimibe et de l’ézétimib-glucuronide) .En l'espace de 10 jours, environ 78% de la dose totale absorbée est excrétée dans l'urine et 11% dans l'urine. Les cas cliniques spéciaux de données pharmacocinétiques chez les enfants de moins de 10 ans ne sont pas disponibles. L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants, les adolescents âgés de 10 à 18 ans et les adultes sont les mêmes. Selon la mesure de la concentration totale en ézétimibe, les paramètres pharmacocinétiques chez les adolescents et les adultes ne différaient pas: chez les patients âgés de plus de 65 ans, les concentrations plasmatiques totales de l'ézétimibe étaient environ 2 fois plus élevées que chez les jeunes (18 à 45 ans).Le degré de réduction du C-LDL et le profil d'innocuité sont comparables chez les patients âgés et les patients jeunes recevant Ezetrol.Après une dose unique du médicament à la dose de 10 mg, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh ) augmente environ 1,7 fois par rapport aux volontaires sains. Il n’est pas nécessaire de choisir la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Dans une étude de 14 jours portant sur l’ézétimibe à une dose de 10 mg / jour chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points sur l’échelle de Child-Pugh), l’ASC de l’ézétimibe total était de 4 fois plus que les volontaires en bonne santé les jours 1 et 14. Après une dose unique d’ézétimib à la dose de 10 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8) (CC pas plus de 30 ml / min / 1,73 m2), l’ASC de l’ézétimibe total a été multiplié par 1,5 environ par rapport à eniyu des volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'est pas cliniquement significatif. La sélection de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas nécessaire car la concentration plasmatique d'ézétimibe est légèrement supérieure (moins de 20%) chez la femme par rapport à l'homme. La diminution du C-LDL et le profil d'innocuité sont comparables chez les patients des deux sexes recevant un traitement par l'ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie chez l'homme ou la femme n'est nécessaire.
Des indications
- hypercholestérolémie primaire; Esetrol est prescrit en association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) ou en monothérapie, en complément d'un régime alimentaire visant à réduire les taux élevés de Xc, de Xc-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides, ainsi qu'à augmenter le taux de Xc-HDL chez les patients présentant un cancer du primaire. hypercholestérolémie (familiale et non familiale hétérozygote); hypercholestérolémie familiale homozygote; Ezetrol en association avec des statines est recommandé pour réduire les niveaux élevés de Xc, Xc-LDL totales; les patients peuvent également recevoir un traitement supplémentaire, par exemple une aphérèse des LDL; - une sitostérolémie homozygote (ou phytostérolémie); Ezetrol est recommandé pour réduire les niveaux élevés de sitostérol et de campestérol.
Contre-indications
- insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points sur l'échelle de Child-Pugh) et grave (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh); - intolérance au lactose,déficit en lactase ou syndrome de malabsorption du glucose / galactose; - âge de l'enfant jusqu'à 18 ans; - hypersensibilité à l'un des composants du médicament. recevoir de la cyclosporine; L'utilisation simultanée de fibrates avant d'obtenir des données supplémentaires sur les résultats d'études cliniques n'est pas recommandée.
Précautions de sécurité
Pendant le traitement, le psoriasis peut s'aggraver.Pendant le phéochromocytome, le propranolol ne peut être utilisé qu'après la prise d'un alpha-bloquant.A l'issue d'un long traitement, le propranolol doit être interrompu progressivement, sous la surveillance d'un médecin. pendant l'anesthésie, vous devez cesser de prendre du propranolol ou trouver un remède à l'anesthésie avec des effets inotropes négatifs minimes. L'impact sur l'aptitude à conduire des véhicules et les mécanismes de contrôle des patients dont les activités nécessitent une attention accrue, la question de l'utilisation du propranolol en ambulatoire ne devrait être abordé qu'après avoir évalué la réponse individuelle du patient.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Ezetrol pendant la grossesse ne sont pas disponibles. Par conséquent, l'utilisation d'Ezetrol pendant la grossesse n'est pas recommandée. En cas de grossesse, l'administration d'Ezetrol doit être interrompue. Il n'existe aucune donnée concernant l'élimination de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme. Si nécessaire, l'utilisation du médicament pendant l'allaitement doit cesser l'allaitement Au cours d'études expérimentales menées sur des animaux avec l'introduction d'ezetimiba, aucun effet indésirable direct et indirect sur la grossesse, le développement de l'embryon / fœtus, la naissance et le développement postnatal n'a été identifié Lorsque l'ézétimibe a été administré à des rates gravides en association avec la lovastatine, la simvastatine, la pravastatine et l'atorvastatine, aucun effet tératogène n'a été observé. Lorsqu’il a été administré à des lapines gravides avec une faible fréquence, des anomalies du squelette du fœtus ont été observées, et des études ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le lait maternel.À cet égard, Ezetrol n'est pas recommandé chez les mères qui allaitent.
Posologie et administration
Les patients doivent suivre un régime hypolipémiant avant de commencer le traitement et pendant toute la durée du traitement par Ezethrol. La posologie recommandée d’Ezetrol en monothérapie ou en association avec les statines est de 10 mg 1 fois / jour. En cas de traitement concomitant par des séquestrants d’acides gras, le médicament est administré à raison de 10 mg 1 fois / jour. moins de 2 heures avant de prendre des séquestrants d'acides gras ou au plus tôt 4 heures après les avoir pris. Les patients âgés et les patients insuffisants rénaux n'ont pas besoin de choisir une dose. Le choix des doses pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5-6 ba L'échelle de Child-Pugh n'est également pas requise. En cas d'insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points sur l'échelle de Child-Pugh) et sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh), l'utilisation d'Ezetrol n'est pas recommandée.
Effets secondaires
Dans les études cliniques d'une durée de 8 à 14 semaines, qui ont inclus 3366 patients, une bonne tolérance à Ezetrol a été démontrée lorsqu’il était pris à une dose de 10 mg / jour en monothérapie ou en association avec des statines. Les effets indésirables étaient légers et transitoires; La fréquence globale des effets indésirables et la fréquence des arrêts de traitement n'ont pas différé de celles observées sous placebo. Chez les patients prenant Ezetrol en monothérapie (n = 1691) ou en association avec une statine (n = 1675), les effets indésirables suivants: effets associés à l'action du médicament. En monothérapie avec Ezetrol: maux de tête, douleurs abdominales, diarrhée. Traitement d'association avec Ezetrol et une statine: maux de tête, fatigue, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, ballonnements, nausées, augmentation de l'activité de l'AST et des ALT , myalgie. Du côté du labo -Évaluées paramètres: fréquence de l'augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (ALAT et / ou ACT 3 fois ou plus la LSN) était similaire en monothérapie Ezetrolom (0,5%) et placebo (0,3%). En thérapie combinée, la fréquence d'une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques est de 1,3% pour les patients prenant Ezetrol avec une statine et de 0,4% pour ceux prenant une statine seule. L'élévation de la transaminase est généralement asymptomatique,n'est pas accompagné du développement de la cholestase et passe à la fois avec la poursuite du traitement et après l'arrêt du médicament. La fréquence d'apparition d'une augmentation cliniquement significative de la CPK (≥ 10 x HGN) chez les patients recevant Ezetrol en monothérapie était similaire à celle de cet indicateur chez les patients recevant un placebo ou une statine Lors de l’utilisation clinique d’Ezetrol, les effets indésirables suivants ont été observés: œdème de Quincke, éruption cutanée, augmentation de la CPK, activité des enzymes hépatiques, hépatite, thrombocytopénie, pancréatite t, nausées, paresthésies; très rarement - myopathie, rhabdomyolyse.
Surdose
Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés, dont la plupart n'étaient pas accompagnés d'effets indésirables et, s'ils se produisaient, d'événements indésirables n'étaient pas graves. dans un autre cas, 18 patients présentant une hypercholestérolémie primaire à une dose de 40 mg / jour pendant 56 jours ont été bien tolérés Traitement: en cas de surdosage, un traitement symptomatique est mis en place.
Interaction avec d'autres médicaments
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'isoenzymes du cytochrome P450. Il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'ézétimibe et les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou par la N-acétyltransférase. ), glipizida, tolbutamida, midazolam et warfarin. L'administration simultanée de cimétidine et d'ézétimib n'affecte pas la biodisponibilité de ce dernier. L'administration simultanée d'antacide Il réduit le taux d'absorption de l'ézétimibe, mais n'affecte pas sa biodisponibilité et, par conséquent, une diminution du taux d'absorption n'est pas cliniquement significative.En cas d'utilisation simultanée de la Kolestiramine AUC, l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) diminue d'environ 55%. Cette interaction peut également réduire les LDL-C LDL dues à l'ajout de l'ézétimibe à la colestiramine. Chez les patients subissant une transplantation rénale, avec CC supérieur à 50 ml / min, recevant constamment de la cyclosporine, une dose unique d'Ezethrol à la dose de 10 mg était accompagnée d'une moyenne de 3,4 fois ( de 2,3 à 7,9) en augmentant l’ASC de l’ézétimibe.Un patient transplanté de rein et souffrant d'insuffisance rénale sévère (CC 13,2 ml / min / 1,73 m2), recevant un traitement complexe, comprenant de la cyclosporine, a présenté une augmentation de 12 fois la concentration en ézétimibe par rapport au groupe témoin. Chez 12 volontaires en bonne santé ayant reçu pendant 8 jours de l'ézétimibe à une dose de 20 mg / jour en même temps que de la cyclosporine à une dose quotidienne de 100 mg, une augmentation de l'ASC de la cyclosporine de 15% en moyenne (passant d'une diminution de 10% à une augmentation de 10%) a été observée. L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente la concentration totale d'ézétimibe d'environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement, comparativement à 50% chez les patients pour lesquels la cyclosporine était utilisée en monothérapie à une dose de 100 mg / jour. Toutefois, cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative et l’efficacité et la sécurité de l’ézétimibe lorsqu’il est utilisé avec des fibrates n’a pas été établie. Les fibrates peuvent augmenter la sécrétion de cholestérol dans la bile, ce qui peut entraîner une maladie des calculs biliaires. Lors d'études précliniques chez le chien, l'ézétimibe a augmenté les taux de cholestérol dans la vésicule biliaire. Bien que l'importance de ces données pour les humains soit inconnue, l'administration simultanée d'Ezetrol et de fibrates avant les essais cliniques n'est pas recommandée.Ezetrol était pris simultanément avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, sans interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Instructions spéciales
Avant de commencer le traitement, les patients doivent adopter un régime hypolipidémiant approprié et continuer à suivre ce régime pendant toute la durée du traitement par Ezetrol.Si vous notifiez Ezetrol en association avec des hypolipémiants de la classe des statines, vous devez lire attentivement les instructions d'utilisation de cette statine à des fins médicales. les essais cliniques avec la nomination simultanée du médicament Ezetrol et des patients du groupe des statines ont eu une augmentation de l'activité enzymes hépatiques (3 fois plus élevées que le VGN). Lors de la prescription de cette association, le suivi de la fonction hépatique doit être effectué au début du traitement et conformément aux recommandations de cette statine.Dans les études cliniques, l'incidence de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'utilisation d'Ezetrol n'a pas dépassé celle comparée au groupe témoin correspondant (placebo ou statine). )Cependant, la myopathie et la rhabdomyolyse sont des réactions secondaires indésirables connues des statines et d’autres médicaments hypolipidémiants. Au cours des essais cliniques, l'incidence de la CPK (≥ 10 x HGN) était de 0,2% dans le groupe traité par Ezetrol, par rapport à 0,1% dans le groupe placebo et à 0,1% dans le groupe recevant Ezetrol avec une statine, contre 0,4% dans le groupe traité par statine en monothérapie. Des doses supérieures à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave n’ont pas été étudiées, la prescription d’Ezetrol n’est pas recommandée chez ces patients. Les patients prenant du fénofibrate en association avec Ezethrol doivent être avertis de la présence possible de riz. l'apparition de la maladie de calculs biliaires et de la maladie de la vésicule biliaire. Si le médecin pense que ces maladies pourraient se développer, il faut interrompre le traitement par Ezetrol L'innocuité et l'efficacité de la prescription de l'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'ont pas été établies. Bien que l’importance de ces données chez l’homme n’ait pas encore été établie, l’administration simultanée d’ézétimibe et de fibrates n’est pas recommandée avant d’obtenir des données supplémentaires sur les résultats d’essais cliniques Si l’administration simultanée d’Ezetrol et de cyclosporine est nécessaire, il est recommandé de prendre des précautions et de surveiller régulièrement la concentration plasmatique.
Oui