More info
רכיבים פעילים
Ezetimibe
טופס שחרור
גלולות
הרכב
Ezetimibe 10 מ"ג חומרים עזר: מונוהידט לקטוז, תאית microcrystalline, povidone, נתרן croscarmellose, נתרן lauryl סולפט, מגנזיום stearate.
השפעה פרמקולוגית
תרופות להורדת שומנים בדם. באופן סלקטיבי מעכב את ספיגת הכולסטרול וכמה סטיירנים צמחיים במעי. מנגנון הפעולה של ezetimibe שונה ממנגנון הפעולה של סוגים אחרים של תרופות להורדת שומנים בדם (לדוגמה, סטטינים, עוקצים של חומצות מרה, fibrates, ו styrenes צמח). ירידה בצריכה של XC מן המעי לתוך הכבד, עקב אשר עתודות של XC בכבד מופחתים ואת הפרשת Xc מהדם הוא גדל. Ezetrol אינו מגביר את הפרשת חומצות מרה (בניגוד לתרופות שקושרות חומצות מרה) ואינו מעכב את הסינתזה של Xc בכבד (בניגוד לסטטינים). במחקר קליני בן שבועיים, שבו נכללו 18 חולים עם hypercholesterolemia, Ezetrol הפחית את ספיגת ה- XC במעי ב -54% בהשוואה לפלצבו, הסטטינים מפחיתים את הסינתזה של Xc בכבד. בשל שני מנגנונים שונים של פעילות, התרופות של שתי המעמדות הללו כאשר מנוהלות יחד מספקות ירידה נוספת ברמת Xc. Ezetrol, בשילוב עם סטטינים, מפחיתה את רמת ה- Xc, ה- Xc-LDL, ה- apolipoprotein-B והטריגליצרידים ומגבירה את רמת ה- Xc-HDL בחולים עם hypercholesterolemia במידה רבה יותר מאשר ezetimibe או simvastatin המנוהלים בנפרד מחקרים קליניים הראו כי רמות גבוהות הרמה של סך XC, Xc-LDL ו apolipoprotein-B, מרכיב החלבון הראשי של LDL, תורם להתפתחות של טרשת עורקים. בנוסף, רמה נמוכה של HD-C HDL קשורה להתפתחות של טרשת עורקים. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי תחלואה ותמותה קרדיווסקולארית תלויים ישירות ברמה של סך Xc ו- Xc-LDL ובכיוון הפוך של ה- Xc-HDL. כמו ב- LDL, כולסטרול וטריגליצרידים בעלי ליפופרוטאינים עשירים, כולל VLDL, LDL ושרידים, יכולים גם הם לתרום להתפתחות של טרשת עורקים. סדרה של מחקרים פרה-קליניים נעשתה על מנת לקבוע את הסלקטיביות של ezetimibe עבור עיכוב ספיגת ה- XC.Ezetimibe מעכב את הספיגה של כולסטרול 14C ולא השפיע על ספיגת טריגליצרידים, חומצות שומן, חומצות מרה, פרוגסטרון, אתניל אסטרדיול, ויטמינים מסיסים בשומן.
פרמקוקינטיקה
קליטה לאחר בליעה, ezetimibe נספג במהירות ו מצמידים אינטנסיבית במעי הדק והכבד ליצירת גלוקורוניד פנולקטיבי פעיל פארמקולוגית (ezetimib glucuronide). Czax של ezetimib-glucuronide מושגת תוך 1-2 שעות, ezetimibe - ב 4-12 ח לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית של ezetimibe, שכן תרכובת זו כמעט בלתי מסיסה במים, צריכת מזון בו זמנית (הן עם כמות גבוהה של שומן ותכולת שומן נמוכה) אינה משפיעה על הזמינות הביולוגית של ezetimibe כאשר ניתנת דרך הפה במינון של 10 מ"ג הפצה: הכריכה של חלבוני פלזמה של ezetimibe ו- ezetimib glucuronide היא 99.7% ו- 88-92%, בהתאמה.מטבוליזם Ezetimibe הוא מטבוליזם בעיקר במעי הדק והכבד על ידי הצמידה עם glucuronide (שלב II תגובה) ואחריו הפרשה עם מרה. חילוף החומרים החמצון המינימלי (תגובה בשלב I) נצפתה בכל המינים שנחקרו. Ezetimibe ו ezetimibe-glucuronide הם החומרים העיקריים המזוהים פלזמה בדם מהווים כ 10-20% ו 80-90% מכלל התוכן של התרופה בפלסמה, בהתאמה. Ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide מופרשים לאט מהפלסמה בתנאים של אינטרקציה אינטרופתטית אינטנסיבית לאחר יציאה של 20 מ"ג של Ezetimibe שכותרתו 14C, רמת הפלזמה הכללית של ezetimibe הייתה 93% מכלל הרדיואקטיביות של הפלזמה. לאחר 48 שעות לא אותרו בפלסמה דם עקבות רדיואקטיביים של התרופה, T1 / 2 של ezetimibe ו- ezetimib-glucuronide הוא כ -22 שעות, תוך כ -87% מהמינון הכולל מופרשים בשתן ו -11% בשתן. מקרים קליניים מיוחדים של נתונים פרמקוקינטיים לילדים מתחת לגיל 10 אינם זמינים. קליטה ומטבוליזם של ezetimibe אצל ילדים, מתבגרים בגילאי 10-18 שנים ומבוגרים זהים. על פי מדידת הריכוז הכולל של ezetimibe, פרמקוקינטיקה הפרמטרים של מתבגרים ומבוגרים לא היה שונה.במטופלים קשישים מעל גיל 65, ריכוזי פלזמה של ezetimibe סך גבוה פי 2 מאשר אצל צעירים (18 עד 45 שנים).דרגת ההפחתה של LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בחולים קשישים וצעירים שקיבלו את Ezetrol, ולאחר מינון בודד של תרופה במינון של 10 מ"ג, AUC ממוצע ל- ezetimibe הכולל בחולים עם אי ספיקת כבד קלה (5-6 נקודות בסולם ה- Child-Pugh ) עולה פי 1.7 בהשוואה למתנדבים בריאים. בחולים עם אי ספיקת כבד בינונית (7-9 נקודות על הסולם של הילד-פו), במחקר שנערך ב- 14 ימים עם ezetimibe במינון של 10 מ"ג ליום, היה ה- AUC עבור ezetimibe הכולל כ -4 פעמים רבות יותר מאשר מתנדבים בריאים הן ביום הראשון והן ביום 14 של המחקר, לאחר מנה אחת של ezetimib במינון של 10 מ"ג בחולים עם מחלת כליות חמורה (n = 8) (CC לא יותר מ -30 מ"ל / דקה / 1.77 m2) AUC עבור ezetimibe הכולל גדל פי 1.5 לעומת eniyu ממתנדבים בריאים (n = 9). תוצאה זו אינה משמעותית מבחינה קלינית. אין צורך בבחירת מינון לחולים עם תפקוד כלייתי לקוי ריכוז ezetimibe פלזמה הוא מעט גבוה יותר (פחות מ -20%) אצל נשים מאשר אצל גברים. הירידה ב- LDL-C ובפרופיל הבטיחות דומה בחולים בשני המינים המקבלים טיפול ב- ezetimibe. לכן, אין צורך בהתאמת מינון לגברים או לנשים.
אינדיקציות
- hypercholesterolemia ראשוני; אסטרול נקבעת בשילוב עם מעכבי רדוקטאז מסוג HMG-COA (סטטינים) או כטיפול חד-חמצני בנוסף לתזונה כדי להפחית רמות גבוהות יותר של Xc, Xc-LDL, apolipoprotein B ושל טריגליצרידים, וכן כדי להעלות את רמת ה- Xc-HDL בחולים עם יסודי (hyperroolesterolemia הטרוזיגונית ולא משפחתית), hypercholesterolemia משפחתית הומוזיגוטית; Ezetrol בשילוב עם סטטינים מומלץ להפחית את רמות גבוהות של סך XC, Xc-LDL; חולים יכולים גם לקבל טיפול נוסף, למשל, LDL-apheresis; - sitosterolemia הומוזיגיים (או phytosterolemia); Ezetrol מומלץ להפחית את רמות גבוהות של sitosterol ו Campesterol.
התוויות נגד
- מתון (7-9 נקודות בסולם של הילד-פו) וחמור (יותר מ -9 נקודות בסולם של הילד-פו) דרגת אי ספיקת כבד - חוסר סובלנות לקטוז,חסר לקטז או גלוקוז / גלאקטוז תסמונת ספיגה; - גיל הילדים עד 18 שנים, - רגישות יתר לכל אחד מרכיבי התרופה. קבלת ציקלוספורין; שימוש סימולטני עם פיברטים לפני קבלת נתונים נוספים על תוצאות מחקרים קליניים אינו מומלץ.
אמצעי זהירות
במהלך הטיפול, פסוריאזיס עלולה להחמיר במהלך pheochromocytoma, ניתן להשתמש בפופרנולול רק לאחר נטילת חוסם אלפא, ולאחר טיפול ממושך, יש להפסיק את הטיפול בפופרנולול בהדרגה, תחת פיקוחו של רופא. במהלך ההרדמה, אתה חייב להפסיק לקחת propranolol או למצוא תרופה להרדמה עם השפעות מינימליות מינימלי שלילי. ההשפעה על היכולת לנהוג ברכב ומנגנוני בקרה של מטופלים שפעילותם דורשת תשומת לב מוגברת, שאלת השימוש בפרפרנול על בסיס אשפוז חוץ צריכה להיות מטופלת רק לאחר הערכת התגובה הפרטנית של המטופל.
השתמש במהלך ההריון וההנקה
נתונים קליניים על השימוש Ezetrol התרופה במהלך ההריון אינם זמינים. לכן, השימוש Ezetrol במהלך ההריון לא מומלץ. במקרה של הריון, יש להפסיק את הטיפול ב - Ezetrol, אין נתונים על הסרת Ezetimibe בחלב אם אצל נשים. במידת הצורך, השימוש בתרופה במהלך ההנקה יפסיק להניק.במחקרים ניסויים על בעלי חיים עם הקדמה של ezetimiba, לא זוהו השפעות שליליות ישירות או עקיפות על ההריון, עובר / התפתחות העובר, לידה ולידה התפתחות זוהו. כאשר ezetimibe היה מנוהל על חולדות בהריון בשילוב עם לובסטאטין, סימבסטטין, פרבסטאטין ו atorvastatin, לא נצפו תופעות teratogenic. כאשר נמדדו אצל ארנבונים בהריון בתדירות נמוכה, נצפו פגמים בשלד העובר: במחקרים שנעשו בחולדות, נמצא כי ezetimibe מופרש בחלב אם.בהקשר זה, Ezetrol לא מומלץ לשימוש אמהות מיניקות.
מינון ומינהל
חולים צריכים לעקוב אחר דיאטה להורדת שומנים לפני תחילת הטיפול ובמשך כל תקופת הטיפול עם Ezethrol. התרופה נלקחת דרך הפה בכל זמן של היום, ללא קשר לארוחה.המינון המומלץ של Ezetrol כטיפול יחיד או בשילוב עם סטטינים הוא 10 מ"ג 1 / יום.עם טיפול מקביל עם sequestants של חומצות שומן, התרופה ניתנת ב 10 מ"ג 1 יום / יום פחות מ 2 שעות לפני נטילת חומצת שומן או לא לפני 4 שעות לאחר נטילתן, חולים קשישים וחולים עם תפקוד כלייתי לקוי לא צריכים לבחור מינון בחירת מינון לחולים עם אי ספיקת כבד קלה (5-6) סולם הילד Pugh הוא גם לא נדרש. עם מתון (7-9 נקודות בסולם הילד-פו) וחמור (יותר מ -9 נקודות בסולם הילד-פו) כשל בכבד, השימוש ב- Ezetrol אינו מומלץ.
תופעות לוואי
במחקרים קליניים עם משך של 8 עד 14 שבועות, בהם נכללו 3366 חולים, נצפתה סובלנות טובה של Ezetrol כאשר נלקחה במינון של 10 מ"ג ליום כטיפול יחיד או בשילוב עם סטטינים. ההשפעות הלא רצויות היו קלות וחולפות; התדירות הכוללת של תופעות הלוואי והתדירות של נסיגת התרופות לא נבדלה מאלו שלקחו פלצבו, חולים שקיבלו את Ezetrol כטיפול יחיד (n = 1691) או בשילוב עם סטטין (n = 1675), בין 1 ל -10% מהמקרים, הלא רצויים תופעות לוואי הקשורות לתרופה של טיפול תרופתי: כאב ראש, עייפות, כאבי בטן, עצירות, שלשולים, נפיחות, בחילה, עלייה בפעילות AST ו- ALT , מיאלגיה, בצד המעבדה פרמטרי -valued: תדירות מגדילה משמעותית קליני הטרנסאמינזות כבדה (ALT ו / או ACT 3 או יותר פעמים את ULN) הייתה דומה יחידני Ezetrolom (0.5%) ו פלצבו (0.3%). בטיפול משולב, התדירות של עלייה משמעותית מבחינה קלינית ב- transaminases בסרום היא 1.3% עבור חולים הנוטלים Ezetrol יחד עם סטטין ו -0.4% לאלו שלוקחים סטטין בלבד. Transaminase הגובה הוא בדרך כלל אסימפטומטי,לא מלווה בהתפתחות של כולסטזיס ועובר הן עם המשך הטיפול והן לאחר הפסקת התרופה.התדירות של התרחבות של עלייה משמעותית קלינית ב- CPK (10xHGN) בחולים שקיבלו את Ezetrol כטיפול יחיד היה דומה לאינדיקטור זה בחולים שקיבלו פלסבו או סטטיטין כאשר השתמשו ב- Ezetrol בקליניקה, התגלו תופעות הלוואי הבאות: אנגיואדמה, פריחה בעור, CPK מוגבר, פעילות אנזימי הכבד, הפטיטיס, טרומבוציטופניה, לבלבטיטיס t, בחילות, ונימול; לעיתים רחוקות מאוד - מיופתיה, רבדומיוליזה.
מנת יתר
דווח על מספר מקרים של מינון יתר, שרובם לא מלווה בתופעות שליליות, ואם הם התרחשו, האירועים השליליים לא היו חמורים, ובמחקרים קליניים, בהם 15 מתנדבים בריאים נקבעו ezetimibe במינון של 50 מ"ג ליום למשך 14 ימים, אצל אחרים, 18 חולים עם hypercholesterolemia ראשוני במינון של 40 מ"ג ליום במשך 56 ימים היו נסבלים היטב טיפול: במקרה של מנת יתר, טיפול תומך סימפטומטי מתבצע.
אינטראקציה עם תרופות אחרות
במחקרים פרה קליניים, הוכח כי ezetimibe אינו גורם איזוטנזים ציטוכרום P450 isoenzymes. לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית מובהקת מבחינה קלינית בין ezetimibe לתרופות אשר מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ו 3A4 איזונזימים, או על ידי N-acetyltransferase ,. ), glipizida, tolbutamida, midazolam ו warfarin.ניהול סימולטני של cimetidine עם ezetimib אינו משפיע על הזמינות הביולוגית של האחרון.הנהלת בו זמנית של נוגדי חומצה הוא מקטין את קצב ספיגת האזטימיבה, אך אינו משפיע על הזמינות הביולוגית שלו, וכתוצאה מכך, ירידה בשיעור הקליטה אינה משמעותית מבחינה קלינית, כאשר השימוש בו זמנית עם קולסטירמין AUC, סך ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) פוחת בכ -55%. זו ירידה נוספת של LDL-C LDL בשל תוספת של ezetimibe כדי colestiramine יכול להיות מופחת על ידי אינטראקציה זו.במטופלים שעברו השתלת כליה, עם CC יותר מ 50 מ"ל / min, כל הזמן קבלת cyclosporine, מנה אחת של Ezethrol במינון של 10 מ"ג היה מלווה בממוצע 3.4 פי מ 2.3 ל 7.9 פעמים) על ידי הגדלת AUC של ezetimibe.מטופלת אחת שעברה השתלת כליה, עם אי ספיקת כליות חדה (13.2 מ"ל / דקה / 1.73 מ '), שקיבלה טיפול מורכב, כולל ציקלוספורין, הראתה עלייה של פי 12 בריכוז ezetimibe בהשוואה לקבוצת הביקורת. ב -12 מתנדבים בריאים שקיבלו 8 ימים ezetimibe במינון של 20 מ"ג ליום במקביל עם cyclosporine במינון יומי של 100 מ"ג, ביום השביעי עלייה של Cyclosporine AUC נמצא בממוצע ב -15% (מ ירידה של 10% לגידול של 50%) בהשוואה לחולים בהם נעשה שימוש ב- cyclosporine כטיפול יחיד במינון של 100 מ"ג ליום, כאשר הטיפול בו זמנית של פנו-פיבר או ג'מפרוז'ל מגדיל את הריכוז הכולל של ezetimibe כ -1.5 ו -1.7 פעמים, בהתאמה. עם זאת, גידול זה אינו נחשב משמעותי מבחינה קלינית, בטיחות ויעילות של ezetimibe כאשר משתמשים עם fibrates לא הוקמה. Fibrates יכול להגביר את הפרשת הכולסטרול מרה, אשר יכול להוביל למחלת גרסטון. במחקרים פרה קליניים על כלבים, רמות ezetimibe הגדילו את רמות הכולסטרול בכיס המרה. למרות שהמשמעות של נתונים אלה עבור בני אדם אינה ידועה, אין צורך במינהל בו זמנית של Ezetrol עם סיבים לפני ניסויים קליניים, כאשר Ezetrol נלקח בו זמנית עם Atorvastatin, סימבסטטין, פרבסטטין, לובסטאטין, fluvastatin ורוסווסטאטין, לא הייתה אינטראקציה פרמקוקינטית מובהקת מבחינה קלינית.
הוראות מיוחדות
לפני תחילת הטיפול, המטופלים צריכים לעבור לתזונה מתאימה להורדת שומנים בדם ולשמור על דיאטה זו במהלך כל תקופת הטיפול עם Ezetrol, שימו לב שאם Ezetrol מתועד יחד עם תרופות להורדת שומנים בדם, יש לקרוא בעיון את ההוראות לשימוש רפואי בסטטינים. ניסויים קליניים עם מינוי בו זמנית של התרופה Ezetrol וחולים סמים סטטינים היה גידול בפעילות אנזימי כבד (פי 3 מאשר VGN). כאשר רושמים שילוב זה, יש לבצע ניטור תפקודי כבד בתחילת הטיפול ובהמשך בהתאם להמלצות הסטטינים. במחקרים קליניים, שכיחות מיופתיה או רבדומיוליזה הקשורה לשימוש ב- Ezetrol לא עלתה על זו בהשוואה לקבוצת הביקורת המתאימה (פלסבו או סטטיטין) ).עם זאת, מיופתיה ו rhabdomyolysis ידועים תופעות לוואי בלתי רצויות של סטטינים ושאר תרופות להורדת שומנים בדם. בניסויים קליניים, שכיחות ה- CPK (10xHGN) הייתה 0.2% בקבוצת Ezetrol בהשוואה ל -0.1% בקבוצת הפלצבו ו -0.1% בקבוצת הטיפול המשולב Ezetrol עם סטטיטין, לעומת 0.4% בקבוצת הטיפול החד-פעמי בסטטינים, ומאז השימוש ב- ezetimibe במינונים של 10 מ"ג בחולים עם אי ספיקת כבד בינונית וחמורה לא נחקרו, המינון של Ezetrol אינו מומלץ עבור חולים כאלה.חולים לקחת fenofibrate עם Ezethrol צריך להיות הזהיר מפני אורז אפשרי. את הופעת מחלת גרסטון ואת מחלת כיס המרה. אם הרופא ממליץ על התפתחות אפשרית של מחלות אלו, יש להפסיק את הטיפול עם Ezetrol, לא נקבעה הבטיחות והיעילות של מתן מרשם לאזטימיב בשילוב עם סיבים אחרים. למרות שהמשמעות של נתונים אלה עבור בני אדם עדיין לא הוקמה, אין צורך בניהול סימולטני של ezetimibe עם פיברטים לפני קבלת נתונים נוספים על תוצאות המחקרים הקליניים, אם יש צורך בניהול Ezetrol עם ציקלוספורין בו זמנית, יש לנקוט באמצעי זהירות וריכוז הפלזמה צריך להיות מנוטר באופן קבוע.
מרשם
כן