Faycompa comprimés pelliculés 4 mg N28
État : Neuf
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Ingrédients actifs
Perampanel
Formulaire de décharge
Pilules
La composition
1 onglet. Perampanel 4 mg. Excipients: lactose monohydraté - 157 mg, hyprolose faiblement substituée - 28 mg, povidone - 10 mg, stéarate de magnésium - 1 mg.
Effet pharmacologique
Le pérampanel est le premier de sa classe d'antagoniste non compétitif sélectif des récepteurs ionotropiques du proputiate d'a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole (AMPA) sur les neurones postsynaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, qui joue un rôle important dans la pathogenèse de nombreuses maladies neurologiques causées par une stimulation excessive des neurones. On suppose que l'activation des récepteurs AMPA par le glutamate est responsable de la transmission synaptique excitatrice la plus rapide dans le cerveau. Dans les études in vitro, le pérampanel n'était pas en concurrence avec l'AMPA pour la liaison au récepteur de l'AMPA, mais il a été contraint de ne plus se lier à la liaison par des antagonistes non compétitifs de l'AMPA. Cela indique que le pérampanel est un antagoniste non compétitif des récepteurs AMPA. Dans les études in vitro, le perampanel a inhibé l'augmentation de la concentration de calcium intracellulaire induite par l'AMPA (mais non par le N-méthyl-D-aspartate (NMDA)). In vivo, le pérampanel a considérablement augmenté la période de latence dans le modèle de crise épileptique induit par l'AMPA. Le mécanisme exact de développement de l'effet anticonvulsivant du perampanel chez l'homme doit faire l'objet d'un complément d'étude. Effets pharmacodynamiques: Sur la base d'un résumé des trois études d'efficacité menées lors de crises d'épilepsie partielles, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du pérampanel ont été analysées. L'analyse de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique du pérampanel a également été réalisée sur la base des données de l'étude d'efficacité des crises tonico-cloniques primaires généralisées. Selon les résultats de deux analyses, l’ampleur de l’effet du pérampanel était corrélée à la gravité d’une diminution de la fréquence des attaques. Impact sur la fonction psychomotrice. À des doses de 8 et 12 mg de pérampanel, à dose unique et à doses multiples, les fonctions psychomotrices ont été aggravées de manière dose-dépendante chez des volontaires sains. La consommation d’alcool accentue l’effet exercé par le pérampanel sur les fonctions psychomotrices complexes, telles que la conduite.Les caractéristiques des fonctions psychomotrices sont revenues aux valeurs de base dans les 2 semaines suivant l’arrêt du pérampanel. Impact sur la fonction cognitive. Lorsqu’il a été évalué dans une série de tests standard, l’effet du pérampanel sur l’attention et la mémoire des volontaires sains n’a montré aucun effet, ni avec une dose unique ni avec plusieurs doses du médicament à des doses allant jusqu’à 12 mg / jour. Influence sur l'humeur et la vitesse de réaction aux influences externes. Le taux de réaction à l'influence externe (excitabilité) chez des volontaires sains ayant reçu du perampanel à des doses allant de 4 mg à 12 mg par jour a diminué de manière dose-dépendante. Une détérioration de l'humeur chez les volontaires n'a été constatée qu'en prenant 12 mg par jour. Les changements d'humeur étaient insignifiants et reflétaient une diminution globale du taux de réaction aux influences externes. Une utilisation répétée du pérampanel à raison de 12 mg par jour accroît l'effet d'aggravation de l'alcool sur la vigilance et la vitesse de réaction aux influences extérieures, ainsi que l'intensité de l'irritabilité, de la confusion et de la dépression, selon les résultats d'une échelle à 5 points évaluant le profil de l'état émotionnel. Effet sur les paramètres électrophysiologiques cardiaques: Des doses quotidiennes de perampanel allant jusqu'à 12 mg n'ont pas prolongé l'intervalle QTc et n'ont eu aucun effet dépendant de la dose ou cliniquement significatif sur la durée des complexes QRS. Efficacité et sécurité cliniques: Crises d'épilepsie partielles: L'efficacité de Ficomp dans les crises partielles a été établie au cours de trois études multicentriques randomisées, à double insu, contrôlées par placebo d'une durée de 19 semaines chez l'adulte et l'adolescent souffrant de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, non suffisamment contrôlées par d'autres. antiépileptiques (PPE). Au cours de la période de base de 6 semaines, les patients devraient avoir eu plus de 5 crises, la période sans crises ne devant pas dépasser 25 jours. Dans ces trois études, la durée moyenne de la maladie était de 21,06 ans. De 85,3 à 89,1% des patients ont pris 2 ou 3 PPE avec ou sans stimulation concomitante du nerf vague. Dans les deux premières études, Ficompa a été administré à des doses quotidiennes de 8 et 12 mg et, dans la troisième, à des doses quotidiennes de 2, 4 et 8 mg, par rapport au placebo.Dans les trois études, après une période de base de 6 semaines réalisée avant la randomisation et nécessaire pour établir le taux de base des crises d'épilepsie, les patients ont été randomisés et ont été ajustés à des valeurs de dose randomisées. Au cours de la période de titration dans les trois études, le traitement a débuté avec une dose de 2 mg / jour, qui augmentait chaque semaine de 2 mg / jour jusqu'à ce que la dose cible soit atteinte. Les patients présentant des effets indésirables intolérables pourraient rester à la même dose ou réduire leur dose à une dose précédemment bien tolérée. Dans les trois études, une période de titration était suivie d'une période d'entretien de 13 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose constante de Ficomp. Selon les résultats combinés des trois études, la proportion de 50% de la réponse était respectivement de 19% pour le groupe placebo, 29% pour la dose de 4 mg, 35% pour la dose de 8 mg et 35% pour la dose de 12 mg. Une réduction statistiquement significative de la fréquence des crises convulsives en 28 jours par rapport au placebo a été démontrée pour des doses de 4 à 12 mg par jour en une seule dose. Ces résultats montrent que la prise de perampanel à des doses de 4 à 12 mg 1 fois par jour en tant que traitement supplémentaire dans ce groupe de patients est beaucoup plus efficace par rapport au placebo. Une amélioration cliniquement significative du contrôle des crises convulsives a été observée avec une dose unique de 4 mg de Faycompa par jour et a augmenté avec une augmentation de la dose quotidienne à 8 mg. Avec une augmentation de la dose quotidienne pouvant atteindre 12 mg, l'efficacité du médicament n'a pas été augmentée par rapport à la dose de 8 mg pour l'ensemble de la population de patients. Une augmentation de l'efficacité de Ficomp à la dose de 12 mg n'a été observée que chez les patients résistant à une dose de 8 mg. Une réduction cliniquement significative de la fréquence des crises par rapport au placebo a été atteinte dès la deuxième semaine après avoir atteint une dose quotidienne de 4 mg. 97% (1186) des patients ayant terminé les essais randomisés ont été inclus dans une étude étendue à composition non limitée dans laquelle ils prenaient du perrapanel pendant au moins un an à une dose quotidienne moyenne de 10,05 mg. Dans ces trois études de phase 3 de base en double aveugle, contrôlées par placebo, 143 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont participé. Les résultats obtenus chez les adolescents étaient similaires à ceux des patients adultes.Crises tonico-cloniques primaires généralisées: L'efficacité de Ficomp en tant que traitement supplémentaire contre les crises tonico-cloniques généralisées primaires chez 164 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie idiopathique généralisée a été établie au cours d'une étude multicentrique randomisée, à double insu, contrôlée par placebo. L'étude comprenait des patients prenant des doses stables de 1 à 3 antiépileptiques et ayant eu au moins 3 crises tonico-cloniques généralisées primaires sur une période de base de 8 semaines. La sélection de la dose à la valeur cible de 8 mg / jour ou à la dose tolérée la plus élevée a été effectuée sur 4 semaines. La période d'entretien était de 13 semaines au niveau de la dernière dose atteinte à la fin de la période de titration. La durée totale du traitement était de 17 semaines. Le médicament à l'étude a été pris 1 fois / jour. La proportion de réponses de 50% dans les crises tonico-cloniques généralisées primaires était de 64,2% dans le groupe pérampanel et de 39,5% dans le groupe placebo. La diminution de la fréquence médiane des crises tonico-cloniques primaires généralisées au bout de 28 jours était de 76,47% dans le groupe pérampanel et de 38,38% dans le groupe placebo. La différence calculée de l'efficacité du traitement dans les groupes perampanel et placebo était de 30,81%, ce qui indique une amélioration significative de la réduction de l'incidence des crises tonico-cloniques généralisées primaires dans le groupe perampanel par rapport au groupe placebo. Etude étendue ouverte. Parmi les 140 patients ayant terminé l’étude principale, 114 (81,4%) ont été transférés au pérampanel à une dose quotidienne supérieure à 4–8 mg (73,7% des patients) ou supérieure à 8–12 mg (16,7% des patients) 1 an. L'étude portait sur 22 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats obtenus chez les adolescents étaient similaires à ceux obtenus chez la population adulte.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du pérampanel a été étudiée chez des volontaires sains âgés de 18 à 79 ans, chez des adultes et des adolescents atteints de crises épileptiques partielles et de crises tonico-cloniques généralisées primaires, chez des adultes atteints de maladie de Parkinson, de néphropathie diabétique et de sclérose en plaques, ainsi que chez des patients présentant une insuffisance hépatique. .Absorption: lors de l'ingestion, le pérampanel est absorbé rapidement et complètement, l'effet du "premier passage" par le foie est négligeable. Manger n'affecte pas le degré d'absorption, mais ralentit sa vitesse. La concentration plasmatique maximale de pérampanel dans le plasma est réduite et le temps nécessaire pour l'atteindre est augmenté de 2 heures par jour. Distribution: Des études in vitro indiquent que le pérampanel est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. In vitro, il a été montré que le pérampanel n’était ni un substrat ni un inhibiteur significatif des peptides de transport des anions organiques (OATR) 1B1 et 1B3, porteurs d’anions organiques (OAT) 1, 2, 3 et 4, porteurs de cations organiques (OST) 1, 2 et 3. 3, ainsi que de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Métabolisme: Le pérampanel est en grande partie métabolisé par oxydation primaire puis glucuronidation. Selon les résultats d'études in vitro sur le cytochrome P450 recombinant dans des microsomes hépatiques humains, le métabolisme oxydant primaire est assuré par les isoenzymes du CYP3A. Cependant, le métabolisme du pérampanel n’est pas encore complètement compris et ses autres voies ne peuvent être exclues. Après l'application plasmatique de perampanel radiomarqué, seules des traces de ses métabolites sont déterminées. Excrétion: Après avoir pris du perampanel marqué radioactivement par huit volontaires âgés en bonne santé, 30% de l’étiquette radioactive ont été détectés dans l’urine et 70% dans les fèces. Le marqueur radioactif isolé était principalement un mélange de métabolites oxydés et conjugués. Dans une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données résumées de 19 études cliniques de phase 1, la moyenne T1 / 2 du pérampanel était de 105 heures, avec l'utilisation simultanée de la carbamazépine, un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A, de la moyenne T1 / 2 de pérampanel de 25 heures. Le pérampanel dans le plasma augmente directement proportionnellement à la dose, allant de 2 à 12 mg. Dans une analyse pharmacocinétique basée sur une population, chez des patients présentant des convulsions partielles et recevant du perampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg par jour, et chez des patients présentant des convulsions tonico-cloniques généralisées primaires ayant reçu du perampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg / jour dans des essais cliniques contrôlés par placebo, la dose et la concentration de pérampanel dans le plasma ont été établies dépendance linéaire. Utilisation dans des groupes de patients particuliers: Patients présentant une insuffisance hépatique.La pharmacocinétique du pérampanel après l'administration d'une dose unique de 1 mg a été évaluée chez 12 patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (grades Childe-Pugh) et 12 volontaires sains correspondant démographiquement. La clairance apparente moyenne du pérampanel non lié dans l'insuffisance hépatique légère était de 188 ml / min contre 338 ml / min chez des volontaires sains et de 120 ml / min (versus 392 ml / min) à un degré modéré. T1 / 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique a été prolongée: à un degré faible, jusqu’à 306 heures contre 125 heures chez les volontaires en bonne santé, à un degré modéré, jusqu’à 295 heures contre 139 heures. Patients présentant une insuffisance rénale. La pharmacocinétique du pérampanel chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée séparément. L'élimination du pérampanel est réalisée presque exclusivement par la formation de métabolites avec leur excrétion rapide ultérieure. Seules des traces de métabolites du pérampanel sont détectées dans le plasma. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients présentant des crises épileptiques et une clairance de la créatinine de 39 à 160 ml / min, traités par perampanel lors d'études contrôlées par placebo à des doses allant jusqu'à 12 mg par jour, aucune relation n'a été observée entre la clairance du pérampanel et le contrôle de la qualité. Dans une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients présentant des crises tonico-cloniques primaires généralisées et traités par le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg / jour au cours d'une étude contrôlée par placebo, la relation entre la clairance du pérampanel et le contrôle de la qualité initial n'a pas été observée. L'effet du sexe. Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients avec des crises partielles recevant du perampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg par jour dans des études contrôlées par placebo et des patients présentant des crises tonico-cloniques primaires généralisées ayant reçu du perampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg / jour, chez les femmes (0,54 l / h) était 18% moins élevé que chez les hommes (0,66 l / h). Patients âgés (65 ans). Dans une analyse pharmacocinétique basée sur la population, chez des patients âgés de 12 à 74 ans souffrant de crises partielles et recevant du perampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg par jour dans le cadre d'études contrôlées par placebo, ainsi que chez des patients présentant des crises tonico-cloniques primaires et généralisées 8 mg / jour, il n'y avait pas d'effet significatif de l'âge sur la clairance du pérampanel. Patients de l'âge d'enfant. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients adolescents ayant participé à des études cliniques de phase 3, aucune différence significative n’a été constatée par rapport à la population générale.Études des interactions médicamenteuses: Évaluation des interactions médicamenteuses in vitro: Inhibition des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments. Dans les microsomes hépatiques humains, le pérampanel (à une concentration de 30 µmol / l) avait un faible effet inhibiteur sur le CYP2C8 et l'UGT1A9, entre autres enzymes hépatiques et l'UDP-glucuronyl transférase (UGT). Induction d'enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments. Par rapport aux médicaments de contrôle (notamment le phénobarbital et la rifampicine), le pérampanel avait un faible effet inducteur sur le CYP2B6 (à une concentration de 30 µmol / l) du CYP 3 A 4/5 (à une concentration d’au moins 3 µmol / l) parmi les principales enzymes hépatiques et l’UHT chez hépatocytes humains cultivés.
Des indications
- dans le cadre d'un traitement additionnel pour le traitement des crises partielles chez les patients épileptiques âgés de 12 ans et plus avec ou sans crises généralisées secondaires - dans le cadre d'un traitement additionnel pour le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les patients atteints d'épilepsie à partir de 12 ans ans et plus.
Contre-indications
- hypersensibilité au pérampanel ou à l'un des excipients du médicament - grossesse - période de lactation - insuffisance rénale sévère hémodialyse - insuffisance hépatique sévère - enfants de moins de 12 ans (les données d'efficacité et de tolérance ne sont pas disponibles) - intolérance au galactose, déficit en lactase ou glucose-galactose malabsorption.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Femmes ayant un potentiel de procréation préservé et une contraception Une femme ayant un potentiel de procréation préservé qui n'utilise pas de méthode de contraception, prendre Fiicomp est recommandée uniquement en cas d'absolue nécessité. Grossesse Les données sur l'utilisation du pérampanel chez la femme enceinte sont considérablement limitées (moins de 300 cas). Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais ont montré une embryotoxicité à des doses toxiques pour l'organisme maternel. Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter d'utiliser Faycompa pendant la grossesse. Période d'allaitement Des études chez l'animal ont montré que le pérampanel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel humain, de sorte que le risque pour le bébé ne peut être exclu. Compte tenu des avantages à la fois de l'allaitement pour l'enfant et de la thérapie pour la femme, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir de prendre / d'arrêter de prendre Faycompa pendant la période d'allaitement. Impact sur la fertilité Des études chez l'animal ont montré que, à des doses élevées (30 mg / kg), le pérampanel prolonge et perturbe la régularité du cycle oestral, sans que ces modifications nuisent à la fertilité et au développement fœtal précoce. Effets sur la fertilité masculine non détectés. L'effet du pérampanel sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Posologie et administration
Perampanel à prendre par voie orale une fois par jour avant le coucher, quel que soit le repas. Le comprimé doit être avalé entier avec 1 verre d’eau. Une tablette ne doit pas être mâchée, hachée ou cassée, car une tablette ne peut pas être soigneusement divisée car elle ne présente aucun risque. Crises épileptiques partielles Il a été démontré que Ficompa à des doses journalières de 4 à 12 mg était efficace dans le traitement des crises épileptiques partielles. L'administration de Ficomp doit être débutée avec une dose de 2 mg / jour. La dose peut être augmentée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance par incréments de 2 mg (une fois par semaine ou toutes les deux semaines) à 4-8 mg / jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du médicament à une dose de 8 mg par jour, il est possible d’augmenter la dose de Faycompe jusqu’à 12 mg / jour, par palier de 2 mg au maximum une fois par semaine. Chez les patients recevant simultanément des médicaments antiépileptiques ne réduisant pas la demi-vie du pérampanel, la posologie du perampanel doit être ajustée toutes les deux semaines. Chez les patients recevant des PPE concomitantes réduisant la demi-vie du pérampanel, il faut augmenter la dose de perampanel une fois par semaine (voir «Interactions médicamenteuses».) Crises tonico-cloniques primaires-généralisées efficace dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires .Il peut être indiqué à certains patients des doses plus élevées (jusqu’à 12 mg / jour). Le médicament doit être démarré à une dose de 2 mg / jour.La posologie peut être augmentée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance par incréments de 2 mg (une fois par semaine ou toutes les deux semaines, en tenant compte de la demi-vie du médicament) jusqu'à 8 mg / jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du médicament à une dose de 8 mg / jour, il est possible d’augmenter la dose à 12 mg / jour. Chez les patients recevant simultanément des médicaments antiépileptiques ne réduisant pas la demi-vie du pérampanel, la posologie du perampanel doit être ajustée toutes les deux semaines. Chez les patients recevant une PPE concomitante, qui réduit la demi-vie du pérampanel, il faut augmenter la dose de perampanel une fois par semaine. Malgré le fait que le pérampanel a une longue demi-vie, il est recommandé, comme pour les autres DEA, de l’annuler progressivement pour minimiser la probabilité d’une augmentation de la fréquence des attaques. Saut unique du médicament: en raison du fait que le pérampanel a une demi-vie assez longue, le patient doit attendre et prendre la prochaine dose prévue conformément au schéma thérapeutique convenu. Si plus d'une dose est oubliée (la durée totale sans médicament est inférieure à 5 demi-vie d'élimination: 3 semaines pour les patients ne prenant pas de AED, modification du métabolisme du pérampanel et 1 semaine pour les patients recevant de l'AED, modification du métabolisme du pérampanel) prendre le médicament à la dernière dose prise. Si le patient a interrompu l'administration du médicament pendant plus de cinq demi-vies, il est nécessaire de suivre les recommandations comme lors de l'initiation du traitement. Utilisation chez les enfants de moins de 12 ans La sécurité et l'efficacité du pérampanel chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies (voir rubrique "Contre-indications"). Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans) Un nombre insuffisant de patients atteints d'épilepsie de plus de 65 ans ont participé aux études cliniques évaluer les différences entre les patients plus jeunes. L’analyse des informations de sécurité chez les patients prenant du perampanel n’a révélé aucune différence de profil de sécurité en fonction de l’âge. Ces données confirment que les corrections Je perampanela doses en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Chez les patients âgés pérampanel doivent être utilisés avec précaution (voir."Interactions médicamenteuses", "Instructions spéciales"). Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale, une légère adaptation de la posologie du pérampanel n'est pas nécessaire. L'utilisation de Ficomp chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou chez les patients sous hémodialyse n'est pas recommandée (voir rubrique "Contre-indications"). Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques Augmenter la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, comme dans autres cas, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. Depuis une insuffisance hépatique légère à modérée, la demi-vie du pérampanel est prolongée, le Le premier intervalle de temps avant chaque augmentation de la dose doit être de deux semaines et la dose maximale ne doit pas dépasser 8 mg par jour. L'utilisation en cas d'insuffisance hépatique grave n'est pas recommandée (voir la section "Contre-indications").
Effets secondaires
Parmi les 1 639 patients avec des crises partielles qui ont reçu du pérampanel dans tous les essais cliniques menés, 1147 ont pris le médicament pendant 6 mois et 703 pendant plus de 12 mois. Dans les études contrôlées et non contrôlées portant sur des patients présentant des crises convulsives tonico-cloniques généralisées primaires, 68 patients ont pris du pérampanel pendant 6 mois et 36 patients plus de 12 mois. Convulsions partielles Des effets indésirables ayant conduit à la libération de patients ayant présenté des convulsions partielles à la suite d'essais contrôlés de phase 3 ont été rapportés chez 1,7, 4,2 et 13,7% des patients recevant du pérampanel, respectivement, à des doses de 4, 8 et 12 mg par jour et de 1,4% - chez les patients recevant un placebo. Les principales causes de sortie de la recherche étaient les vertiges et la somnolence. Crises tonico-cloniques primaires généralisées Dans un essai clinique contrôlé de phase 3 impliquant des patients présentant des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des effets indésirables conduisant à la libération des patients de l'étude ont été observés chez 4,9% des patients du groupe pérampanel et chez 1,2% du groupe placebo. La réaction indésirable qui a le plus souvent conduit à l'abandon de l'étude était le vertige. Les phénomènes indésirables observés lors de l’utilisation du pérampanel sont les suivants, en fonction des classes de systèmes-organes et de leur fréquence d'apparition. La classification suivante est utilisée pour évaluer la fréquence d'apparition d'événements indésirables: très souvent (1/10); souvent (1/100, moins de 1/10).Troubles métaboliques et nutritionnels: souvent - perte d'appétit, augmentation de l'appétit. Troubles mentaux: souvent - agressivité, colère, anxiété, confusion. Troubles du système nerveux: très souvent - vertiges, somnolence; souvent - ataxie, dysarthrie, déséquilibre, irritabilité. Troubles de la vision: souvent - diplopie, vision floue. Les violations d'un organe de l'audition et les perturbations du labyrinthe: souvent - le vertige central. Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - nausée. Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif: souvent - maux de dos. Troubles généraux: souvent - troubles de l