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有効成分
グリメピリド+メトホルミン
リリースフォーム
丸薬
構成
有効成分：グリメピリドを微粉化し、塩酸メトホルミン有効成分の濃度（mg）：502
薬理効果
アマリールMはmetformin.Farmakodinamika glimepiridaGlimepiridのグリメピリドおよびアマリール薬剤Mが経口投与のための血糖降下薬である活性物質のいずれかを含む血糖降下薬、スルホニル尿素誘導体を結合さIII pokoleniya.Glimepiridは、膵臓β細胞からの分泌およびインスリンの放出を刺激します（膵臓作用）、内在性インスリンの作用に対する末梢組織（筋肉および脂肪）の感受性を改善する（外胚葉インスリン分泌への影響：スルホニルウレア誘導体は、膵臓のβ細胞の細胞質膜に局在するATP依存性カリウムチャネルを閉鎖することによりインスリン分泌を増加させる。細胞の内側にある。グリメピリド高い交換率が接続され、ATP依存性カリウムチャネルに関連するが、モル従来スルホニル尿素（タンパク質の結合部位とは異なるされる膵臓β細胞（65 kDの/ SURXのモル質量）のタンパク質から切断される。ウエイト140 kDの/ SUR1）。このプロセスは、エキソサイトーシスによりインスリンの放出、およびアクションII世代スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド）下よりも有意に低いインスリン分泌量をもたらします。インスリン分泌に対する最小グリメピリド刺激効果とgipoglikemii.Ekstrapankreaticheskaya aktivnostKak従来のスルホニルウレア誘導体の少ないリスクを提供するが、はるかに大きな程度まで、グリメピリドの膵外は効果（インスリン抵抗性の低減、抗動脈硬化、抗血小板及び抗酸化作用）を発音しています。末梢組織（筋肉や脂肪）によるグルコースの利用は、細胞膜にある特殊な輸送タンパク質（GLUT1とGLUT4）、によって行われます。2型真性糖尿病におけるこれらの組織へのグルコースの輸送は、グルコース利用の速度制限段階である。グリメピリドは、非常に迅速にグルコース輸送分子（GLUT1およびGLUT4）の数および活性を増加させ、末梢組織によるグルコース取り込みを増加させる。グリメピリドは、心筋細胞のATP依存性カリウムチャネルに対してより弱い阻害効果を有する。グリメピリドを摂取すると、虚血に対する代謝的心筋の適応能力が維持され、グリメピリドはホスホリパーゼCの活性を増加させ、その結果、筋肉および脂肪細胞の細胞内カルシウム濃度が低下し、プロテインキナーゼAの活性が低下し、グルコース代謝が刺激される。肝臓から、フルクトース-2,6-二リン酸の細胞内濃度を増加させることによって、グリコーゲン生成を阻害する。それはシクロオキシゲナーゼを阻害し、アラキドン酸のトロンボキサンA2への変換を減少させます。これは重要な内因性血小板凝集因子で、グリメピリドは脂質含量を減らし、脂質過酸化を有意に減少させ、その抗アテローム発生効果をそれに関連付けます。患者の体内に常に存在する酸化体ストレスの重症度を低下させるntov 2型糖尿病tipa.Farmakodinamika metforminaMetforminはビグアナイドのグループからの低血糖薬です。その低血糖効果は、インスリン分泌が維持されている（ただし、減少している）場合にのみ可能である。メトホルミンは、膵臓のβ細胞に影響を与えず、インスリン分泌を増加させない。メトホルミンの治療用量は、ヒトにおいて低血糖を引き起こさない。メトホルミンの作用機序はまだ完全には理解されていない。メトホルミンは、インスリンの効果を増強し得るか、または末梢受容体の領域におけるインスリンの効果を増加させることができると考えられる。メトホルミンは、細胞膜の表面上のインスリン受容体の量を増加させることによって、インスリンに対する組織の感受性を増加させる。さらに、メトホルミンは、肝臓での糖新生を阻害し、遊離脂肪酸の生成および脂肪の酸化を抑制し、トリグリセリド（TG）、LDLおよびLDLPの血中濃度を低下させる。メトホルミンは食欲をわずかに減少させ、腸内の炭水化物の吸収を減少させる。それは、組織プラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤を抑制することによって血液線溶性特性を改善する。
薬物動態
グリメピリド吸収血清中のCmax4mgの1日投与量中の薬物の反復投与が約2.5時間後に達し、309ng / mlである場合。血漿中のグリメピリドの用量とCmaxとの間、ならびに用量とAUCとの間には直線的な関係がある。グリメピリドを摂取すると、絶対的バイオアベイラビリティが完了する。グリムピリドの場合、Vdアルブミンとほぼ等しい非常に低いVd（約8.8リットル）、高い血漿タンパク質結合（99％超）および低いクリアランス（約48リットル）が、グリメピリドの場合、グリメピリドは母乳中に排泄され、胎盤障壁に浸透する。グリメピリドはBBBを通して浸透しにくい。グリメピリドの単回および複数回（2回/日）摂取の比較は、薬物動態パラメータの有意差を明らかにせず、異なる患者におけるそれらの変動性はわずかであった。代謝グリメピリドは肝臓で代謝され、尿中および糞便中に存在するヒドロキシル化およびカルボキシル化誘導体の2つの代謝産物を形成する。複数回投与に対応する血清中の血漿濃度におけるT1 / 2の排泄は約5-8時間1回の経口投与後、グリメピリドの58％が腎臓（代謝物として）から排出され、35％が腸から排出されます。性別および年齢層が異なる患者の特別な臨床状況における薬物動態は、グリメピリド中の薬物動態パラメーターを有するが、患者の場合には、腎機能障害（QCが低い）では、グリメピリドのクリアランスが増加し、血清中の平均濃度が低下する傾向があったが、血漿タンパク質へのそのより低い結合に起因してグリメピリドのより迅速な排除のためである。メトホルミンの吸収経口投与後、メトホルミンは消化管から完全に吸収されます。絶対バイオアベイラビリティは50〜60％である。血漿中のCmaxは約2μg/ mlであり、2.5時間後に達する。同時に摂取すると、メトホルミンの吸収が減速して減速する。分布および代謝メトホルミンは組織内に急速に分布し、実質的に血漿タンパク質に結合しない。非常に低度に代謝され、T1 / 2の排泄は約6.5時間で、腎臓から排泄されます。健康なボランティアのクリアランスは440ml /分（QCより4倍）であり、メトホルミンの活性型管状分泌の存在を示している。特別な臨床状況における薬物動態腎不全の場合、薬物蓄積のリスクが現れる。固定用量併用薬（グリメピリド2mg +メトホルミン500mgを含有する錠剤）を摂取した場合のCmaxおよびAUCは、これと比較して生物学的同等性の基準を満たしている同じ組み合わせを別個の薬剤（グリメピリド錠剤2mgおよびメトホルミン錠剤500mg）の形で摂取した場合と同じ指標。また、グリメピリドのCmaxおよびAUCの用量比例的増加が示されたが、固定用量併用薬では1mgから2これらの薬剤の組成物中に一定量のメトホルミン（500mg）を投与したところ、Amaryl M 1mg + 500mgを投与した患者の間では、望ましくない影響のプロファイルを含む安全性に有意差はなかった薬アマリールMの2mg + 500ミリグラムを服用している患者。
適応症
エストロゲン欠乏に関連する更年期障害のためのホルモン補充療法（HRT）：皮膚および尿路の退化性変化、骨密度の減少、精神感情不安定性、栄養血管障害。 65歳以上の女性の経験は限られています。
禁忌
1型糖尿病;糖尿病性ケトアシドーシス（t。糖尿病性昏睡および前胸部）;急性または慢性の代謝性アシドーシス;重度の異常な肝機能（経験の欠如;適切な血糖コントロールを確実にするためにインスリンを使用する）;血液透析患者（適用経験がない）;男性において≧1.5mg / dL（135μmol/ L）、女性において≧1.2mg / dL（110μmol/ L）またはQC低下（乳酸アシドーシスを発症するリスクの増加腎機能障害の可能性がある急性症状（脱水、重度の感染症、ショック、ヨウ素含有造影剤の血管内注射）、組織低酸素症を引き起こす急性および慢性疾患（心臓または呼吸不全、急性および亜急性心筋梗塞、ショック）;乳酸アシドーシス、歴史的乳酸アシドーシスの傾向;ストレスの多い状況（重度の傷害、火傷、外科手術、発熱、敗血症による重度の感染）; （腸閉塞、腸の麻痺、下痢、嘔吐を伴う）;慢性アルコール中毒、急性アルコール中毒;ラクターゼ欠損、ガラクトース不耐性、グルコース - ガラクトース吸収不良;妊娠、妊娠計画;母乳育児期間; 18歳未満の小児および青少年（臨床使用における経験不足）;薬物に対する過敏症;スルホニルウレア誘導体、サルファ剤、またはビグアニドに対する過敏症。
妊娠中および授乳中に使用する
乳酸アシドーシス乳酸アシドーシスは、治療中のメトホルミンの蓄積の結果として生じる稀ではあるが、重度の（適切な治療が行われないと死亡率が高い）代謝合併症である。主に重度の腎不全の糖尿病患者でメトホルミンを服用している乳酸アシドーシスの症例が観察された。乳酸アシドーシスの発生率は、乳酸アシドーシスの発症のための他の関連する危険因子、例えば制御不能な糖尿病、ケトアシドーシス、長期間の絶食、エタノール含有飲料の徹底的な使用、肝不全および状態などの患者の存在を評価することによって、乳酸アシドーシスは酸性呼吸困難、腹痛および低体温によって特徴づけられ、続いて昏睡が進行する。診断実験室症状は、血液中の乳酸塩濃度（> 5mmol / l）の増加、血液pHの低下、陰イオン不足の増加に伴う水 - 電解質バランスの低下、および乳酸塩/ピルビン酸塩比である。ラクトアシドーシスがメトホルミンによって引き起こされる場合、メトホルミンの血漿濃度は典型的には>5μg/ mlである。乳酸アシドーシスが疑われる場合、すぐにメトホルミンを中止し、すぐに入院させるべきである。メトホルミンを服用している患者の乳酸アシドーシスの頻度は非常に低い（約0.03例/ 1000患者年）。報告された症例は、主に、重度の腎不全を有する糖尿病患者先天性腎疾患および腎臓の低灌流を伴い、しばしば医学的および外科的治療を必要とする多数の付随する状態の存在下で起こる。乳酸アシドーシスのリスクは、腎障害の重症度および年齢とともに増加する。メトホルミンを服用したときの乳酸アシドーシスの可能性は、腎機能の定期的なモニタリングおよび最小限の有効量のメトホルミンの使用により有意に減少させることができる。同様の理由から、低酸素血症または脱水に関連した状態では、Amaryl Mの服用を避ける必要があります。肝機能障害が乳酸の排泄を著しく制限することがあるため、臨床的または実験的な肝疾患の徴候を有する患者において、さらに、Amaryl Mの投与は、血管内のヨウ素含有造影剤によるX線検査の前、および手術前に一時的に中止するべきである介入。メトホルミンは、全身麻酔の手術の48時間前および48時間後に中止する必要があります。乳酸アシドーシスは徐々に進行し、健康、筋肉痛、呼吸障害、眠気や非特異的胃腸障害のような非特異的症状によってのみ発現します。より顕著なアシドーシス、低体温、血圧の低下および耐性のある直腸不整脈が可能である。患者および治療する医師は、これらの症状がどれほど重要であるかを知るべきである。このような症状が発生した場合は、直ちに医師に連絡するよう患者に指示する必要があります。乳酸アシドーシスの診断を明確にするためには、血液中の電解質およびケトンの濃度、血液中のグルコース濃度、血液pH、血液中の乳酸塩およびメトホルミンの濃度を決定することが必要である。空腹時の静脈血中の血漿乳酸濃度は、正常の上限を超えるが、メトホルミンを服用した患者では5ミリモル/ l未満では必ずしも乳酸加失を示さない。その増加は、糖尿病のコントロール不良や肥満、激しい運動や分析のための血液サンプリングにおける技術的なエラーなどの他のメカニズムによって説明することができます。乳酸アシドーシスは、入院治療を必要とする重大な状態である。乳酸アシドーシスの場合、すぐにAmaryl M薬の使用を中止し、一般的な支援措置に進むべきです。メトホルミンは、最大170 ml /分のクリアランスで血液透析により血液から除去されるため、血行力学的障害がなければ即座に血液透析を行い、蓄積したメトホルミンおよび乳酸塩を除去することが推奨される。治療効果のモニタリング低血糖治療の有効性は、血液中のグルコースとグリコシル化ヘモグロビンの濃度を定期的に監視することで監視する必要があります。治療の目標は、これらの指標の標準化です。血糖コントロールを評価するには、グリコシル化ヘモグロビンの濃度を考慮する必要があります。最初の1週間は、低血糖のリスクがあるため、慎重にモニタリングする必要があります（特に、高齢者の方が多いです。不規則な食事、あなたが食事をスキップするとき。運動と炭水化物の摂取量に差がある場合、食物の変化、特に食事を飛ばすことと組み合わせたエタノールの摂取との関係。腎機能に違反している。重度の肝機能障害で; （例えば、甲状腺の機能不全や下垂体前葉や副腎皮質のホルモンの不足など）、炭水化物代謝に影響を及ぼす他の薬剤の同時使用などがあります。これらの危険因子と低血糖症の症状があればそれをあなたの医師に報告します。低血糖のリスク要因が存在する場合このアプローチは、患者が疾患を発症したり患者のライフスタイルを変えたりするたびに使用されます。低血糖発症に反応してアドレナリン作動性の抗血糖調節を反映する低血糖症状はそれほど顕著ではありません低血糖が徐々に進行する場合、および高齢患者において、自律神経障害またはβ治療を同時に投与する場合は、欠席するrenoblokatorami、クロニジン、グアネチジン、その他simpatolitikami.Pochti常に低血糖症はすぐに即時の炭水化物摂取（例えばグルコース、または糖、砂糖の作品、砂糖を含むフルーツジュース、砂糖と茶）によって短縮することができます。このためには、少なくとも20グラム以上の砂糖を持ち歩かなければなりません。彼は合併症を避けるために他の人の助けを必要とするかもしれません。他のスルホニルウレア薬の経験によれば、摂取された副作用の初期効能にもかかわらず、低血糖が再発する可能性があることが知られているため、患者は密接に観察されなければならない。一般的な適応食餌療法と運動、体重減少、必要に応じて低血糖薬の定期摂取を総合的に援助して目標血糖値を維持する必要があります。血糖値が不適切にコントロールされていると臨床症状には乏尿、喉の渇き、病理学的に強い喉の渇き、乾燥した肌などがあり、医師の治療を受けていない場合（例：入院、事故、一日中に医師に診察する必要がある場合）、患者は糖尿病と治療が行われていることを患者に知らせるべきである。ストレスの多い状況（例えば、腎機能のモニタリングメトホルミンは主に腎臓から排泄されることが知られています。腎機能障害の場合、メトホルミン蓄積の危険性および乳酸アシドーシスの発症が増加する。血清中のクレアチニンの濃度が正常時の上限を超えている場合、Amaryl Mを使用することは推奨されません高齢患者では、腎機能が年齢とともに減少するため、最小有効用量を選択するためには、メトホルミンの用量の注意深い滴定が必要である。高齢者の腎機能は定期的に監視し、原則として1日の最大投与量まで増量してはならない。腎機能やメトホルミンの除去に影響を与えたり、血行動態の重大な変化を引き起こす可能性がある。ヨード含有造影剤の導入（例えば、静脈内尿路造影、静脈内胆管造影、造影剤を用いた血管造影およびCT） ：研究目的のヨード含有物質中/対照は急性腎機能障害を引き起こす可能性があり、その使用はメトホルミンを服用している患者の乳酸アシドーシスの発症と関連している。このような研究を計画している場合、手順の前にAmaryl Mをキャンセルし、手順の次の48時間後にAmaryl Mを取る必要があります。低酸素症が発症する可能性のある病因、急性心不全、急性心筋梗塞および組織低酸素症および低酸素症を特徴とする他の状態も腎不全を引き起こす可能性があります乳酸アシドーシスのリスクを増加させる。外科的介入計画された外科的介入の場合、この薬物による治療は、48時間以内に中止しなければならない（食物および体液摂取の制限を必要としない小規模な手順を除く）、治療を再開することはできない経口摂取が回復し、腎機能が正常でないと認識されるまでアルコール摂取（エタノールを含む飲料）エタノールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果。肝臓機能障害を伴う肝機能障害を伴う乳酸アシドーシスを伴う場合、臨床的または実験的な肝障害徴候を有する患者は、この薬物の使用を避けるべきである。糖尿病;以前によく管理されたメトホルミンの投与の患者の真性糖尿病は、特に検査すべきであるケトアシドーシスおよび乳酸アシドーシスを排除するために、不明確で認知されていない疾患である。試験には、血清電解質およびケトン体の測定、血液中のグルコース濃度、および必要に応じて血液pH、乳酸塩、ピルビン酸塩およびメトホルミンの血中濃度が含まれるべきである。アマリールMアシドーシスのいずれかがある場合は、直ちにキャンセルして、他の薬剤を処方して血糖コントロールを維持する必要があります患者への情報この薬剤の潜在的なリスクと利点、および代替治療法について患者に知らせる必要があります。定期的な運動を行い、血糖値、グリコシル化ヘモグロビン、腎機能および血液学的パラメーター、ならびに低血糖症、その症状および治療を発症するリスクを定期的に監視することの重要性をよく説明することも必要である。血中のビタミンB12の濃度臨床的徴候がない場合の血清ビタミンB12濃度の標準値以下の低下が約7％の患者で観察されたアマリールMを取って、それにもかかわらず、それは非常にまれに、薬物の貧血やキャンセルを伴っていないか、ビタミンB12の投与により急速に可逆的でしたさ。ビタミンB12の摂取または吸収が不十分な患者は、ビタミンB12濃度が低下する傾向があります。検査の安全性のモニタリング少なくとも1つの血液学的パラメータ（ヘモグロビンまたはヘマトクリット、赤血球数）および腎機能（血清クレアチニン濃度）を定期的に監視する必要があります。これらの患者には、ビタミンB12の定期的な血清濃度が2〜 VGNおよび高齢者の血清クレアチニン濃度の患者では、正常腎機能を有する患者では年に1回、年には少なくとも2〜4回投与される。必要であれば、患者には明らかな病理学的変化の適切な検査および治療が示される。メトホルミンを摂取すると巨赤芽球性貧血はほとんど見られませんでしたが、それが疑われる場合は、ビタミンB12欠乏症を排除するために検査を受けなければなりません。または治療の変更後、または不規則な薬物摂取を伴う。特に低血糖を発症しやすく、かつ/またはその前駆物質の重篤度を低下させる傾向がある場合には、運転時に注意を払う必要性について警告する必要があります。
投与量および投与
Amaryl Mは、1日1回または2回、食事とともに服用しなければならない。 1回のメトホルミンの最大投与量は1000mgである。最大一日量：グリメピリドについては8mg、メトホルミンについては2000mg。少数の患者でのみ、6mgを超えるグリメピリドの1日用量がより効果的である。低血糖の発症を避けるために、Amaryl Mの初期用量は、患者が既に摂取しているグリメピリドおよびメトホルミンの1日用量を超えてはならない。患者をグリメピリドとメトホルミンの個々の薬剤を組み合わせてアマリールMに移行させる場合、その用量は既にグリメピリドとメトホルミンを別々の薬物として摂取した量に基づいて決定される。用量を増やす必要がある場合、Amaryl Mの1日用量は、Amaryl M 1 mg + 250 mgまたはAmaryl M 2 mg + 500 mgの1/2錠のみの増量で滴定する必要があります。治療期間：通常、Amaryl Mによる治療は長時間行われます。
副作用
グリメピリドと他の薬物との相互作用グリメピリドを服用している患者が他の薬物と同時に処方または取り消された場合、望ましくない反応、すなわちグリメピリドの低血糖作用の強化または弱化が可能である。グリメピリドおよび他のスルホニルウレア薬の臨床経験に基づいて、以下の薬物相互作用を考慮する必要があります：CYP2C9アイソザイムの誘導剤および阻害剤である薬剤では、グリメピリドはCYP2C9アイソザイムの参加により代謝されます。その代謝は、インダクタの同時適用によって影響されるでイソ酵素CYP2C9、例えば、リファンピシン（リスク低減血糖降下効果グリメピリドCYP2C9の誘導因子及び用量調整グリメピリドなしのキャンセルの場合に低血糖のリスクが増加アイソザイムを使用しながら）および阻害剤はイソ酵素CYP2C9、例えば、フルコナゾール（ CYP2C9アイソザイムの阻害剤と同時に服用した場合の低血糖のリスク増加およびグリメピリドの副作用およびその低血糖を低下させるリスクグリメピリドの低血糖効果を高める薬剤：経口投与のためのインスリンおよび血糖降下剤、ACE阻害剤、アナボリックステロイド、男性ホルモン、クロラムフェニコール、間接コニャック、サリチレート、スルフィンピラゾン、クラリスロマイシン、スルファニルアミド抗菌剤、テトラサイクリン、トリトババリン、トロホスファミド：同時に低血糖のリスク上昇これらの薬物のグリメピリドとの併用およびグリメピリドの用量調整なしでキャンセルされた場合には、血糖コントロールの悪化の危険性がある。アプリケーション）、ニコチン酸（高用量）、エストロゲン、プロゲストゲン、フェノチアジン、フェニトイン、リファンピシン、甲状腺ホルモン：関節中の血糖コントロールを悪化させるリスクおそらく強化とグリメピリドの血糖低下作用を減らすことの両方：これらの薬剤とヒスタミンH2受容体の用量調整glimepirida.S遮断薬、β遮断薬、クロニジン、レセルピン、グアネチジンなしのキャンセルの場合は低血糖のリスクが増加してenenii。血中グルコース濃度を慎重に監視する必要があります。低血糖症に応答して交感神経系の反応を遮断する結果、ベータアドレナリン遮断薬、クロニジン、グアネチジンおよびレセルピンは、患者および医師にとって低感化の発症をより感知でき、それによりその発生のリスクを増加させる。間接的な抗凝固剤では、クマリン：グリメピリドの誘導体は、間接的な抗凝固剤の効果を増強し、減少させることができ、 roizvodnyh kumarina.S胆汁酸金属イオン封鎖剤：コレセベラムは、グリメピリドのグリメピリドを結合し、消化管からの吸収を低減します。グリメピリドの場合、ホイールホイールの摂取の少なくとも4時間前に、相互作用は観察されない。メトホルミンと他の薬剤との相互作用エタノールとの併用：急性アルコール中毒は乳酸アシドーシスのリスクを増大させます。特にスキップや食物摂取が不十分な場合、肝不全が存在する場合にはグリメピリドを投与する必要があります。ヨウ素含有造影剤では、ヨウ素含有造影剤の血管内投与は腎不全の発症につながり、結果としてメトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスクの増加につながる可能性があります。メトホルミンは試験の前または最中に中止し、48時間以内に再開しないでください。メトホルミンの再開は、腎機能の正常な指標を試験して取得した後にのみ可能です。腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン）：乳酸アシドーシスのリスクが高いことGCS（全身および局所）、ベータ2アドレナリン作動性覚醒剤および内部高血糖活性を有する利尿薬：患者はより頻繁なモニタリングの必要性について知らされるべきである特に併用療法の開始時に朝血糖値、。 ACE阻害剤を使用すると、ACE阻害剤は血中のグルコース濃度を低下させることがあります。 ACE阻害剤の使用中または中止後に低血糖治療の用量を調整する必要があるかもしれません。低血糖効果を高める薬剤