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説明
薬物動態学吸収および分配摂取が薬物の82％から95％に吸収されるとき。レフルノミドは食物と一緒に飲むことができます。レフルノミドは、すぐに活性代謝物A771726（肝臓を通過する「初回通過」中の腸壁における代謝および代謝）に変わる。血漿、尿または糞便中に微量のレフルノミドしか観察されなかった。唯一の検出可能な代謝産物はA771726であり、インビボでの薬物の基本特性の原因である。一回服用した後、Cmax A771726は1〜24時間で測定される。非常に長いT1 / 2 A771726（約2週間）のため、100mg /日の負荷用量を3日間使用した。これにより、血漿濃度A771726の平衡状態に迅速に到達することができました。積載量がなければ、Cssを達成するには2ヶ月の投与量が必要となる。薬物の反復投与を伴う研究では、A771726の薬物動態パラメータは、5〜25mgの用量範囲で用量依存性であった。これらの研究では、臨床効果は、A771726の血漿濃度およびレフルノミドの日用量と密接に関連していた。 1日量20mgの場合、平衡状態のA771726の平均血漿濃度は35μg/ mlであった。血漿中では、A771726はアルブミンに速やかに結合する。未結合画分A771726は約0.62％である。関節リウマチまたは慢性腎不全の患者では、A771726の結合はより多様であり、多少減少する。代謝レフルノミドは、1つのメジャー（A771726）およびいくつかのマイナーな代謝物（4-トリフルオロメチルアラニンなど）に代謝されます。 A771726におけるレフルノミドの生物変換およびそれに続くA771726の代謝は、いくつかの酵素によって制御され、ミクロソームおよび他の細胞画分で起こる。シメチジン（シトクロムP450の非特異的阻害剤）およびリファンピシン（シトクロムP450の非特異的誘導物質）との相互作用に関する研究は、インビボCYP酵素がレフルノミドの代謝にわずかに関与していることを示している。抜去A771726の体からの抜去は遅く、31ml / hのクリアランスによって特徴付けられる。レフルノミドは糞便中に（恐らく胆汁排泄のために）尿中に排泄される。 T1 / 2は約2週間です。特別な臨床状況における薬物動態慢性外来腹膜透析を受けている患者におけるA771726の薬物動態は、健康なボランティアのものと同様である。A771726の迅速な排除は、透析液中への薬物の抽出ではなく、タンパク質との結合からのその置換と関連している血液透析の患者において観察される。 A771726のクリアランスは約2倍に増加するが、最終的なT1 / 2は健常者と同様である。なぜなら、同時にVdを増加させる。肝不全の患者における薬物の薬物動態に関するデータは存在しない。 18歳未満の薬物動態は研究されていない。高齢者（65歳以上）では、薬物動態学的データは、中年層におおよそ一致する。薬理作用基本的な抗リウマチ薬。それは、抗増殖性、免疫調節性（免疫抑制性）および抗炎症性効果を有する。レフルノミドA771726の活性代謝産物は、酵素デヒドロロタットデヒドロゲナーゼを阻害し、抗増殖効果を有する。インビトロにおけるA771726は、マイトジェン誘発増殖およびTリンパ球のDNA合成を阻害する。 A771726の抗増殖活性は、細胞培養物にウリジンを添加すると代謝産物A771726の阻害効果がなくなるため、明らかにピリミジン生合成のレベルで現れる。放射性同位元素リガンドを用いて、A771726は、脱水素デヒドロゲナーゼデヒドロゲナーゼ酵素に選択的に結合することが示されており、この酵素を阻害するその能力およびG1期のリンパ球の増殖を説明する。リンパ球の増殖は、関節リウマチの発症の重要な段階の1つである。同時に、A771726は、細胞周期に関連するインターロイキン-2（CB-25）およびKi-67およびPCNAコア抗原の受容体の発現を阻害する。レフルノミドの治療効果は、関節リウマチを含む自己免疫疾患のいくつかの実験モデルにおいて示されている。レフルノミドは、慢性関節リウマチおよび乾癬性関節炎の症状を軽減し、関節損傷の進行を遅らせる。治療効果は通常4〜6週間後に現れ、さらに4〜6ヶ月間さらに上昇する可能性がある。疾患の症状を軽減し、関節の構造的損傷の発生を遅らせるために、関節リウマチの活性型を有する成人患者の治療のための基礎薬としての使用の適応症。乾癬性関節炎の活性型である。投与量および投与薬物の使用は、関節リウマチおよび乾癬性関節炎を治療する経験を有する医師の監督下で開始されるべきである。治療開始時の慢性関節リウマチでは、薬物を100mg（錠剤100mgの形態）の負荷用量で1日1回3日間処方する。しかしながら、負荷用量の排除は、副作用（特に、胃腸管および血液中の肝臓酵素の活性に対する効果）のリスクを低下させる可能性がある。推奨維持用量は1日1回20mgです。治療開始直後（即ち、負荷量を服用せずに）1日1回の維持投与量を20mg投与した場合、関節リウマチにおける薬物の有効性は低下しなかった。 20mgの用量の忍容性が低い場合、用量は1日1回（10mgまたは20mgの錠剤の形態で）10mgに減らすことができる。治療開始時の乾癬性関節炎では、薬物を1日1回100mgの負荷量で3日間処方する。維持用量は1日1回20mgです。両方の適応症では、治療効果は通常4週間後に現れ、さらに4-6ヶ月に増加する可能性がある。治療は通常長期間行われます。 65歳以上の患者には投与量の調整は必要ありません。現在の経験では、腎機能障害を有する患者の投薬レジメンに関する具体的な推奨を与えるには不十分である。レフルノミドA771726の活性代謝産物は、タンパク質に対して高い親和性を有することに注目すべきである。肝機能障害を有する患者：薬剤を投与された患者におけるALT活性の増大または重症度に応じて、用量調整または薬物中止の勧告が、「特別な指示」のセクションに記載されている。禁忌 - 異常な肝機能。 - 重度の免疫不全状態（エイズを含む）。 - 骨髄造血または重度の貧血、白血球減少症、他の原因（関節リウマチおよび乾せん性関節炎を除く）の結果としての血小板減少症の顕著な障害。 - 重度の制御されない感染症。 - 中程度から重度の腎不全（臨床的使用の経験が限られているため）。 - 重度の低蛋白質血症（ネフローゼ症候群を含む）。 - 妊娠。 - 授乳期（母乳育児期）。 - 女性の出産年齢、レフルノミドでの治療中に確実な避妊方法を使用できず、その後、活性代謝物の血漿レベルが0.02mg / lを超えないようにする。 - 子供を妊娠しようとしている男性（レフルノミドが将来の父親の精子に与える悪影響について警告する必要があります）（レフルノミド治療中は、確実な避妊方法を使用する必要があります） - 18歳未満の患者の年齢（この患者群における有効性および安全性に関するデータの欠如）。 - 薬物に対する過敏症。注意を払って： - 間質性肺疾患（間質性肺損傷の危険性の増加）を有する患者。 - 貧血、白血球減少症、血小板減少症、および骨髄造血の病歴を有する患者。免疫抑制または血液毒性作用を有するレフルノミド薬を最近受けているか、または同時に受けている患者。レフルノミド治療開始前の血液学的パラメーターにおける有意な非リウマチ性関節炎の異常を有する患者（頻繁な血液学的モニタリングが必要）。 - 60歳以上の年齢、他の神経毒性薬物および糖尿病（末梢神経障害を発症するリスクの増大）の同時使用。 - 軽度の腎不全（80ml /分未満、50ml /分以上）（限られた臨床経験）。異常な肝臓機能のための使用異常な肝臓機能のための禁忌。腎機能障害への適用中等度または重度の腎不全のための禁忌使用（臨床観察のわずかな経験のため）。軽度の腎機能不全の患者では、投与量の調整は必要ありません。小児での使用18歳未満の小児および青少年に薬物を使用することは推奨されていません。このグループの患者には有効性と安全性に関するデータはない。高齢の患者での使用65歳以上の患者のための用量調節は必要ない。副作用有害反応の頻度の決定：頻繁に（> 1/10）、しばしば（> 1/100、しかし<1/10）、まれに（> 1/1000、しかし<1/100）、まれに（> 1/10） 000、しかし<1/1000）、ごくまれに（<1/10 000）、周波数は不明である（利用可能なデータに基づいて、周波数を推定することは不可能である）。心血管系以来、しばしば - 血圧を上昇させる。消化器系では、下痢、悪心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜の損傷（例えば、アフタ性口内炎、口腔粘膜の潰瘍）、腹痛、肝臓トランスアミナーゼの活性の増加（特にALT、GGTおよびAAR。 ）、高ビリルビン血症。まれに - 味覚の違反。めったに - 肝炎、黄疸/胆汁うっ滞。非常にまれに - 膵炎、重度の肝障害、例えば肝不全、急性肝壊死、これは致命的であり得る。呼吸器系では稀に間質性肺炎（間質性肺炎を含む）があり、致命的な結果をもたらす可能性がある。代謝の部分で：しばしば - CPKの弱い増加、体重減少。まれに - 低カリウム血症、弱い高脂血症、軽度の低リン酸血症。頻度は不明です - LDHのわずかな増加、尿酸排泄効果による低血糖。神経系の：頻繁に - 頭痛、めまい、感覚異常。まれに - 不安。ごくまれに、末梢神経障害。筋骨格系の部分では、頻度は不明です - 腱の破裂と腱の破裂（レフルノミドによる治療との因果関係は確立されていません）。皮膚および皮下組織の部分では、しばしば - 脱毛症、湿疹、かゆみ、乾いた肌の増加。非常にまれに有害な表皮壊死（ライエル症候群）、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群（現時点では、レフルノミド治療との因果関係は確立されていませんが、排除することはできません）頻度は不明である - 皮膚エリテマトーデス、膿疱性乾癬または乾癬の悪化。アレルギー反応：しばしば軽度の斑点状の発疹および他の種類の発疹。まれに - 蕁麻疹。非常にまれに - 重篤なアナフィラキシー/アナフィラキシー様反応、血管炎、皮膚壊死性血管炎（根底にある疾患のために、レフルノミドの治療との因果関係を確立することはできない）。造血系の部分で：しばしば白血球減少（白血球> 2000 /μl）。まれに - 貧血、小血小板減少症（血小板が100,000 /μl未満）。まれに汎血球減少症（おそらく抗増殖効果に起因する）、白血球減少症（白血球<2000 /μl）、好酸球増加症である。ごくまれに - 無顆粒球症。最近の付随的またはそれに続く骨髄毒性薬物の同時使用は、血液学的影響のより大きなリスクと関連する可能性がある。生殖系の部分では、頻度は不明である - 精子の濃度、精子の総数およびそれらの運動性がわずかに低下する。伝染性および寄生虫性疾患：まれに - 重度の感染症および敗血症の発生。致命的となる可能性があります。免疫抑制薬は、患者を日和見感染症を含む感染症に対してより感受性にすることができる。鼻炎、気管支炎および肺炎の発生率は、わずかに増加する可能性がある。良性の悪性および特定されていない新生物：特定の免疫抑制薬の使用は、悪性腫瘍、特にリンパ増殖性疾患を発症するリスクのリスクを高めることが知られている。一般的な反応：頻繁に - 無力症。具体的な指針薬Arava＆＃174。徹底的な健康診断の後にのみ処方することができます。 Arava＆＃174で治療を開始する前に肝疾患や血液毒性作用を有する慢性関節リウマチの治療のための他の基本的な薬物を以前に受けている患者の副作用の可能性の増加について覚えておく必要がある。レフルノミドA771726の活性代謝産物はT1 / 2（1〜4週間）の延長が特徴であるため、レフルノミドで治療を中止しても重篤な副作用が生じる（例えば、肝毒性、血液毒性または重度の免疫/アレルギー反応）。重篤な有害反応が発生した場合、またはA771726の体内からの速やかな排除が必要な場合は、「妊娠および授乳」の項に記載されているようにコレスチラミンまたは活性炭を投与し、臨床的に必要な場合は、スティーブンス・ジョンソン症候群やライエル症候群などの重度の免疫学的/アレルギー反応が疑われる場合、この代謝産物から身体を迅速かつ効果的に浄化するためには、コレスチラミンまたは活性炭をより長期間使用する必要があります。レフルノミドA771726の活性代謝産物の延長されたT1 / 2のために、レフルノミドでの処置後に別の基本製剤（例えば、メトトレキセート）を投与する場合、「洗濯」手順を実行する必要がある。肝臓への反応レフルノミドA771726の活性代謝物はタンパク質に対して高い親和性を有するため、肝臓で代謝され、胆汁中に排泄され、肝機能障害を有する患者において肝臓毒性作用を有する可能性がある。肝疾患の患者では、レフルノミドは推奨されません。重度の肝臓損傷の稀な症例が報告されており、場合によっては致死的であり、レフルノミド治療が報告されている。これらの症例のほとんどは、治療の最初の6ヶ月間に観察された。これらの有害事象とレフルノミドとの因果関係は確立されておらず、ほとんどの場合疑いのある因子がいくつか追加されているが、治療管理の勧告の正確な実施は必須と考えられる。 Arava＆＃174で治療開始前に血液中のALTの活性を決定する必要があります。その後、治療の最初の6ヶ月間に少なくとも1〜2回、続いて6〜8週間ごとに1〜2回。増強されたALT活性の重症度および持続性に応じて、投与レジメンまたは薬物中止の修正に関する推奨事項ALT活性のVGNが2〜3倍に上昇した場合、1日に20mg〜10mgの用量を減らすと、レフルノミドを慎重にモニターすることができます。同時に、ALT活性の上昇がVGNの2~3倍である場合、またはVGNを超えるALT活性の確認されない増加が3倍以上ある場合、レフルノミドを止めるべきである。 A771726の濃度をより急速に低下させるには、コレスチラミンまたは活性炭を「洗濯」スキームに従って投与する必要があります（「妊娠および授乳」セクションで説明しているように）。薬Arava＆＃174の使用の背景に対して。追加の肝毒性作用の可能性があるため、患者はアルコールを控えるように勧められている。造血系からの反応既存の貧血、白血球減少症および/または血小板減少症の患者、ならびに骨髄機能の障害または骨髄機能の抑制のリスクがある患者において、血液学的疾患のリスクが増大する。レフルノミドによる治療を開始する前に、完全に臨床的な血液検査（白血球の組成と血小板数の定義を含む）を実施し、最初の6ヶ月間は1〜2回、その後は6〜8週間ごとに実施する必要があります。最近、または同時に免疫抑制薬または血液毒性薬を服用している患者、および洗浄せずにレフルノミドで治療した後にこれらの薬物を服用した場合、血液パラメータ（血球数および血小板数を含む完全血球数）の頻繁なモニタリングが行われるべきである。 。 - 血液中の関連異常の既往歴のある患者。 - 治療前に血液検査に関連する変化を有する患者で、関節の炎症性疾患に関連しない。汎血球減少を含む重篤な血液学的反応がある場合は、Arava＆＃174の薬の服用を中止する必要があります。および骨髄造血を抑制する他の併用薬を含み、「洗濯」手順を開始する。免疫抑制の可能性があるため、臨床データが不足しているにもかかわらず、レフルノミドは以下の疾患の患者には推奨されません。 - 重度の免疫不全（例えば、AIDS）。 - 骨髄の顕著な機能不全。 - 重度の感染症。他の治療法との併用は、現在リウマチ（例えば、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン）で使用される抗マラリア薬とレフルノミドの共同出願に関する情報を有していない/ Mまたは割当て可能経口金製剤、D-ペニシラミン、アザチオプリン、および他の免疫抑制剤に導入（メトトレキセートを除く）。複雑な治療の任命に関連する未知のリスク、特に長期治療に伴うリスク。治療のこの種は、他のDMARDと薬物の付加的あるいは相乗的な毒性（例えば、hepato-又はgematotoksichnosti）、組み合わせ（例えば、メトトレキサート）の開発につながる可能性があるので望ましくありません。本体同様にレフルノミド永続的な他の治療に切り替え、「洗浄」手順の適切な行動なしに別の薬物ベースライン療法（例えば、メトトレキサート）の使用への移行も、遷移（例えば、動力学的相互作用の後の時間の長い期間の後、追加的なリスクの可能性を増大させることができるorganotoksichnost ）。同様に、肝炎や血液毒性薬（例えばメトトレキセート）による最近の治療は、副作用の数を増加させる可能性があるため、レフルノミドによる治療を開始する際には、この薬剤の服用に関連するすべての肯定的側面および否定的側面を注意深く検討する必要がある。皮膚科学的反応潰瘍性口内炎の発症により、薬剤を中止すべきである。レフルノミドで治療した患者では、非常にまれなStevens-Johnson症候群または有害な表皮壊死症が報告されています。皮膚反応および/または粘膜からの反応の場合には、Arava＆＃174薬の服用を中止する必要があります。すぐに洗濯手順を開始してください。身体からの薬物の完全な除去を達成することが必要である。そのような場合、薬物の再指定は禁忌である。伝染性合併症レフルノミドのような薬剤は免疫抑制特性を有しているため、患者は様々な感染（日和見真菌感染を含む）に対してより感受性があることが知られている。発生する感染症は通常困難で早期かつ集中的な治療が必要です。重度の感染性プロセスの発達により、薬物を除去し、「洗濯」手順を実施する必要があるかもしれない。ツベルクリン反応性を有する患者は、結核を活性化する危険性のために監視すべきである。呼吸器系からの反応レフルノミドによる治療中に、間質性肺プロセスのまれな症例が認められた。間質性肺疾患の病歴を有する患者で発生のリスクが増加する。間質性肺疾患は、治療を受けている患者において急性であり得る潜在的に致命的な疾患である。咳や呼吸困難などの症状は、治療の中断を引き起こす可能性があります。末梢神経障害Arava＆＃174で治療した患者に末梢神経障害の報告があったが、これはほとんどの患者で薬物中止後に解消されたが、一部の患者では症状が持続した。 60歳以上では、神経毒性薬物および糖尿病の同時使用は、末梢神経障害のリスクを増加させる可能性がある。Arava薬を投与された患者に末梢神経障害が発症した場合、「妊娠および授乳」の項に記載されている薬剤の除去手順を実施することを検討すべきである。血圧治療を開始する前と治療中に定期的に血圧をモニターする必要があります。レフルノミドによる治療中にそれを増加させる可能性がある。相互作用NSAIDを除き、アイソザイムCYP2C9（フェニトイン、ワルファリン、トルブタミド）の関与下で代謝される薬物を処方する際には、注意が必要である。男性のための推奨事項男性がレフルノミドを摂取すれば、胎児毒性（父親の精子に対する薬物の毒性効果に関連する）のリスクに関するデータはない。この方向の動物に関する実験的研究は行われていない。赤ちゃんを計画する際に男性に起こりうるリスクを最小限に抑えるために、レフルノミドの服用をやめ、「妊娠と授乳」セクションで説明している「洗濯」の手順を踏む必要があります。車両および制御機構を運転する能力への影響関連情報はない。しかし、めまいのような神経系からの有害反応が起こる場合、患者は運転やその他の潜在的に危険な活動を控えるべきである。妊娠中および授乳中の使用妊婦のレフルノミドを評価する臨床研究は行われていません。しかしながら、A771726は動物（ラット、ウサギ）において催奇性作用を有し、ヒトの胎児に有害な影響を及ぼすことがある。レフルノミドは、妊娠中の女性または妊娠中の女性で、レフルノミド治療中に信頼できる避妊薬を使用していない人や、この治療後の一定期間（待機期間または短縮された洗濯期間。以下を参照）には禁忌です。レフルノミドによる治療を開始する前に、妊娠がないことを確認する必要があります。月経遅延が起きたり、妊娠開始の理由がある場合はすぐに妊娠検査を行うために医師に連絡してください。陽性妊娠検査の場合、医師はこの妊娠が曝される可能性のあるリスクを患者と話し合うべきである。下記の薬物を除去するための手順を使用して、血液中の活性代謝産物の含有量を急速に減少させることは、胎児がレフルノミドから暴露されるリスクを低減するために月経の最初の遅延を助長する可能性がある。慢性関節リウマチ患者の妊娠初期にレフルノミドを服用中止し、コレスチラミン（以下参照）を「洗浄する」手順を実施した場合、新生児の5.4％、女性グループの4.2％レフルノミドを服用していない関節リウマチと、レフルノミドを服用していない健康な妊娠女性のグループの4.2％であった。レフルノミドを服用して妊娠したい女性は、A771726の毒性濃度（0.02 mg / l以下の対照濃度）に胎児が暴露されないように、次のいずれかの手順に従うことをお勧めします。入手可能なデータによれば、血漿中の活性代謝物の濃度は0.02mg / l（0.02μg/ ml）未満であるため、催奇形性のリスクは最小限である。待機期間血漿A771726の濃度は長期間0.02mg / lより高くなることが予想される。レフルノミドでの治療中止後、その濃度は0.02mg / l 2未満であると考えられている。 A771726の最初の血漿濃度は、2年間の待機期間後に測定される。その後、少なくとも14日後に血漿中のA771726の濃度を測定する必要があります。 「洗濯」の手順レフルノミドによる治療中止後： - コレスチラミン8gを1日3回、11日間処方する。 - 代替として、粉末状の活性炭50gを11回4回/日で処方する。選択された「洗濯」手順にかかわらず、少なくとも14日間の間隔で2回の別々の試験で確認し、血漿中の薬物濃度が受精まで0.02mg / l未満に最初に固定された瞬間から1.5ヶ月間待つ必要がある。妊娠しようとする前に、レフルノミドでの治療中止後2年でなければならないということを妊娠時代の女性に知らせる必要があります。信頼できる避妊を伴う2年間の待機期間が不合理であると思われる場合は、予防目的で「洗濯」手続きを行うことをお勧めします。コレスチラミンと活性炭の両方がエストロゲンとプロゲストゲンの吸収に影響を与える可能性があるため、信頼できる経口避妊薬は、コレスチラミンまたは活性炭による洗濯期間中の絶対的な保証を提供しません。代わりの避妊方法を使用することをお勧めします。動物に関する実験的研究では、レフルノミドまたはその代謝産物が母乳中に排泄されることが示されている。したがって、母乳育児中の女性はレフルノミドを処方すべきではない。母親の治療の重要性に応じて、母乳育児が行われるのか、レフルノミド治療が開始されるのか、母乳育児が放棄されるべきかを決定する必要があります。タイプ：医薬品有効期限：36ヶ月適用範囲：リウマチ学有効成分：レフルノミド（レフルノミド）投与経路：経口休暇の順序：処方放出形態：処方保管条件：子供の手の届かない場所最大保管温度°C：25薬理学グループ：L04AA13レフルノミド組織学的分類（ICD-10）：M07乾癬性および腸障害性関節症、M05血清陽性慢性関節リウマチ
有効成分
リリースフォーム
丸薬
処方箋
はい