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有効成分
ラモトリギン
リリースフォーム
丸薬
構成
ラモトリジン50mg補助物質：ラクトース一水和物49.4mg、微結晶セルロース49.4mg、カルボキシメチルデンプンナトリウム5mg、ポビドン5mg、ステアリン酸マグネシウム0.8mg、鉄黄色色素0.4mg。
薬理効果
抗てんかん薬。ラモトリギンは潜在的に依存するナトリウムチャネルの遮断薬である。ニューロンの培養では、持続的に反復するインパルスの潜在的な遮断を引き起こし、グルタミン酸（癲癇性発作の発症に重要な役割を果たすアミノ酸）の病理学的放出を抑制し、グルタミン酸による脱分極を抑制する。 2つの基本的な臨床試験で立証された。得られた結果を総合的に分析した結果、うつ病の最初のエピソードが起こるまでの時間として定義された寛解の持続時間は、プラセボと比較してラモトリギン群でより長く安定した後の最初の躁病/寛解期間はうつ病の方がより顕著である。
薬物動態
吸収摂取後、ラモトリジンは、ファーストパスの第1パス代謝を実質的に受けずに、消化管から迅速かつ完全に吸収される。血漿中のCmaxは、薬物投与後約2.5時間に達する。食事後Cmaxを達成する時間はわずかに増加するが、吸収の程度は変わらない。ラモトリギンの薬物動態は、450mgまでの単回投与（試験した最高用量）を取ると線形である。しかし、平均状態では、個体ごとに稀な揺らぎがあり、Cmaxの変動が顕著である。分布ラモトリジンは血漿タンパク質と約55％関連している。タンパク質との結合からの薬物の放出が毒性効果の発達につながる可能性は低い。 Vdは0.92-1.22 l / kgである。代謝酵素ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UDP-グルクロン酸転移酵素）はラモトリギンの代謝に関与する。ラモトリギンは、用量に応じて、それ自身の代謝をわずかに増加させる。しかし、ラモトリギンが他の抗てんかん薬の薬物動態に影響し、ラモトリギンとシトクロムP450系によって代謝される他の薬物との相互作用が平均39±14ml /分であるという証拠はない。ラモトリジンは、腎臓によって排泄されるグルクロニドに代謝される。薬物の10％未満が腎臓によって変化せず、腸を通って約2％が排泄される。クリアランスとT1 / 2は線量に依存しない。ギルバート症候群の患者は対照群と比較して薬物クリアランスが32％減少したが、一般集団の正常値の限界を超えていなかった。 T1 / 2ラモトリギンは、共薬剤による大きな影響を受ける。平均T1 / 2はカルバマゼピンやフェニトインなどのグルクロン酸を刺激する薬物で服用している間に約14時間に短縮され、バルプロアダムと一緒に服用すると平均で70時間に増加します。成人よりも高い。 5歳未満の子供で最も高い。小児では、T1 / 2ラモトリギンは通常成人に比べて少ない。その平均値はカルバマゼピンやフェニトインなどのグルクロン酸化を刺激する薬剤で約7時間、valproatと併用すると平均45〜50時間に増加します。若年患者は検出されなかった。腎機能障害の場合、抗てんかん薬投与の標準レジメンに従って、ラモトリギンの初期用量を計算する。中等度の肝機能不全（Child-PughスケールではB種）の患者では、初期、増加および維持用量は約50％、重症患者では75％減少する必要があります肝不全（Child-Pugh尺度ではクラスC）。投与量および維持量の増加は、臨床効果に応じて調整する必要があります。
適応症
成人と12歳以上の子供のためのてんかん - 併用療法または単独療法の一環としてのてんかん（部分発作および全身発作、強直間代性痙攣およびレノックス・ガストー症候群の発作）3歳から12歳の小児の場合、てんかん（部分および全身発作、強直間代性痙攣、レノックス・ガストー症候群発作など）を併用療法の一環として使用している。併用療法中にてんかんの抑制が達成されると、付随する抗てんかん薬を中止することができ、ラモトリギンは単剤療法、典型的な不全症の単独療法で継続することができる。双極性情動障害の患者では、
禁忌
ラモトリジンまたは薬物の任意の成分に対する過敏症。
安全上の注意
肝機能障害への適用肝機能障害の中等度（段階B）および重度（段階C）の肝機能障害の患者では、初期、増加および維持用量をそれぞれ約50％および75％減少させるべきである。腎機能障害患者の腎機能障害腎不全患者にはラモトリギン投与を慎重に行うべきである。重度の腎不全の患者では、ラモトリギンの初期投与量は、薬物の標準レジメンに従って計算される;ラモトリジンは、18歳未満の小児および青年の双極性障害には適応していません。この年齢群の患者におけるラモトリギンの安全性と有効性は評価されていない高齢患者の使用（65歳以上）この年齢群のラモトリギンの薬物動態は、他の成人患者の薬物動態と実質的に異ならないため、 。
妊娠中および授乳中に使用する
生殖能力ラモトリギンの適用における動物の生殖機能に関する研究は、妊孕性の障害を明らかにしなかった。妊娠ラモトリギンがヒトの受胎能に及ぼす影響に関する研究は行われていない妊娠全身のAEDに関連するリスク子供を産むことができる女性は専門家と相談するべきである。てんかんの治療を受けている女性では、抗てんかん治療の突然の中止は避けるべきです。これは新たな発作につながり、女性および未産児に重大な結果をもたらす可能性がある。 AEDを受けた母親の子孫において、先天性奇形の危険性は、全人口の予想発生率と比較して2〜3倍、約3％増加する。最も頻繁に記録される欠陥は、口唇、心臓および血管の欠損、神経管修復の欠損である。ラモトリギン療法に伴うリスクラモトリジンは、ジヒドロ葉酸レダクターゼに対してわずかな阻害効果を有するため、理論的にはリスクが増大する可能性があります葉酸のレベルの低下による胚および胎児の発育障害。予定されているいくつかの妊娠登録簿からの登録後の観察からのデータは、妊娠の第1妊娠期間中にラミクタール単独療法を受けた約8,700人の女性の妊娠の結果を記録することを可能にした。一般に、得られたデータは、先天性奇形のリスクの一般的な増加を確認していない。限られた数の妊娠登録簿の中で、口腔の奇形を発症するリスクが増加したという報告があるが、完成した症例対照研究は、ラモトリギンの使用後に生じる他の重大な発達異常と比較して、口腔の奇形を発症するリスクの増加を明らかにしなかった。併用療法は、奇形の危険性が、他の薬物と組み合わせて使用されるかどうかを評価するのには不十分であるdzhinom.T.k。妊娠中の生理的変化はラモトリギンの濃度および/またはその治療効果に影響を与える可能性がある。妊娠中の血液中のラモトリギン濃度の低下の報告があります。母乳育児期間ラモトリギンは母乳にさまざまな程度浸透し、母乳児のラモトリギンの総濃度は、母親に登録されているラモトリギン濃度の約50％に達することがあります。したがって、一部の母乳育児では、ラモトリギンの血清中濃度が薬理学的影響が生じるレベルに達する可能性があります。母乳育児の潜在的利益と、子供の望ましくない反応を引き起こす可能性のあるリスクを関連付ける必要があります。女性ラミクタルを服用している女性が母乳育児に決定した場合、その子供は有害反応の発生を監視する必要があります。
投与量および投与
ラモトリギン（例えば、小児（癲癇のみ）または肝機能障害を有する患者に使用される場合）の計算された用量を、低用量錠剤の全数に分割することはできないが、患者には、より低い投薬量で錠剤全体の最も近い値に対応するような用量を割り当てる必要がある。薬物使用の更新：ラミクタル薬の再開の場合、医師はより高い高い初期投与量および推奨投与量を超えると、重度の発疹を発症するリスクに関連するため、何らかの理由で薬物の服用を中止した患者では、薬物の最後の投与からより多くの時間が経過すると、より多くの注意が投与量を増やすべきである。投与停止後の時間が5半減期を超える場合、ラモトリギンの投与が可能なリスクを上回らない限り、ラモトリギンによる治療中止が発疹の出現に関連した患者には、ラモトリガル療法を再開すべきではない。年（表1）単一療法におけるラミクタールの初期用量は、2週間の1日1回25mgであり、続いて用量を1日1回50mgに増加させる2週間です。その後、最適な治療効果に達するまで、1~2週間ごとに最大50~100mgまで増量する必要があります。最適な治療効果を維持するための通常の維持用量は、1~2回投与で100~200mg /日である。 3〜12歳の小児（表2）典型的な不在の単独療法患者が0.3mg / kg /日で1回または2回の投与でラミクタールの初回投与量は、 2週間以内に1回または2回の用量で0.6mg / kg /日に用量を増加させた。最適な治療効果が得られるまで、1-2週間ごとに最高0.6 mg / kgまで増量する必要があります。このような状況では、体重40kg以上の小児において比較的正確な薬の投与が可能になる。最適治療効果を達成するための通常の維持用量は、1回または2回投与で1〜10g / kg /日の範囲であるが、典型的な欠勤の患者の中には、所望の治療効果を達成するためにより高い用量を必要とするものもある。薬物投与量および推奨用量滴定レジメン癲癇、12歳以上の成人および小児の併用療法の一部として、バルプロエートを他のAEDと併用して、または併用しない患者では、およびラモトリジンは、さらに、2週間、一日おきに25 mgで - 2週間、25mgの1回/日。その後、最適な治療効果が得られるまで、1~2週間ごとに最大25~50mg /日に増量する必要があります。併用療法PEP療法またはラモトリギングルクロン酸化を誘発する他の薬物療法を受けた患者では、最適な治療効果を達成するための通常の維持用量は、1回または2回の投与で100〜200mg /他のAED（バルプロエートを除く）と組み合わせてまたは伴わずに、ラミクタールの初回用量は50mg 1日1回/ 2週間、次に2回用量100mg /日2週間である。その後、最適な治療効果に達するまで、1~2週間ごとに最大100mgまで増量する必要があります。通常の維持投与量は2回に分けて200〜400mg /日であり、一部の患者は治療効果を得るために700mg /日の投与量を必要とすることがある。
副作用
てんかんまたは双極性情動障害を有する患者の臨床試験中に同定された有害反応は、別個のセクション、使用のための特定の適応症に分けられた。両方の適応症の登録後のモニタリング中に確認された追加の有害反応は、サブセクションの登録後モニタリングに記載されています。てんかん患者のてんかん患者の臨床試験中、およびラミクタールの一般的な安全性プロファイルを臨床的に特定された副作用とともに考慮することを決定する際に、以下の副作用が確認されています。両極性情動障害患者の研究および登録後の薬物使用。皮膚の側面および脂肪組織：非常に頻繁に - 皮膚発疹;稀にスティーブンス・ジョンソン症候群、ごくまれに有害な表皮壊死。成人の二重盲検臨床試験では、皮膚発疹がラミクタールを服用した患者の10％以下、プラセボを服用した患者の5％で起こった。患者の2％において、皮膚発疹の発生により、ラミクタール薬の離脱が引き起こされた。主に黄斑 - 丘疹性の発疹は、通常、治療開始後最初の8週間に現れ、ラミクタールの中止後に消える。スティーブンス・ジョンソン症候群および有毒な表皮を含む重度の潜在的に生命を脅かす皮膚発疹ネクローシス（ライエル症候群）。ほとんどの場合、薬物の廃止により、症状の逆進が生じたが、ある患者には不可逆的な瘢痕が残存しており、まれに、この薬剤の服用に伴う死亡が報告されている。 （免疫系の障害を参照）造血系およびリンパ系から：ごくまれに - 血液学的疾患（好中球減少症、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、血小板減少症、汎血球減少症、再生不良性貧血、無顆粒球症）、リンパ節腫脹。免疫系から：非常にまれに - 過敏症候群（発熱、リンパ節腫脹、顔面の腫れ、血液疾患および慢性閉塞性肺疾患などの症状を含む）。肝機能、DIC、多臓器不全）。症候群は様々な臨床的重症度で起こり、まれにDICや多臓器機能不全の発症につながることがあります。発疹の明らかな兆候がなくても、過敏症の初期症状（すなわち、発熱、リンパ節腫脹）が存在する可能性があることに注意することが重要である。このような症状が現れると、患者は直ちに医師の診察を受けなければならず、症状の発症の別の理由が立証されない限り、ラミクタルは取り消されるべきである。非常にまれに - チック、幻覚、混乱。神経系から：非常に頻繁に - 頭痛;頻繁に - 眠気、不眠、めまい、振戦;まれに - 運動失調;まれに - 眼振 - 視力器の部分で - まれに - 複視、視力の鈍化消化器系では、しばしば悪心、嘔吐、下痢肝臓や胆道の側面で：ごくまれに - 肝臓酵素の活性の増加、肝機能の障害、 。肝機能不全は、通常、過敏反応と関連して発症し、両性情動障害患者の臨床試験では、以下の副作用が確認されています。ラミクタールは、臨床試験中に確認された有害反応と併せて考慮されるべきであるてんかんと登録後観察の患者では、皮膚と皮下脂肪の側から：非常に頻繁に - 皮膚発疹;まれに - スティーブンス・ジョンソン症候群。両極性情動障害患者のラミクタルについてのすべての試験（対照および非制御）を評価するにあたり、ラミクタルを受けた全患者の皮膚発疹がみられたが、両性情動障害の患者の対照ラットの皮膚発疹は8％ラミクタールを服用し、プラセボを受けた患者の6％に投与した。頻繁に - 激越、眠気、めまい筋骨格系から：しばしば関節痛一般的な反応：しばしば痛み、背中の痛み後の登録観察このセクションは両方の適応症の登録後観察時に検出された望ましくない反応を含む。ラミクタールの全体的な安全性プロファイルを決定するにあたり、これらの有害反応は、てんかんおよび双極性情動障害の患者の臨床試験で確認された有害反応と併せて検討する必要があります。神経系では、非常に頻繁に - 眠気、運動失調、頭痛、めまい、しばしば - 眼振、震え、不眠症。めったに無菌性髄膜炎;非常にまれに - 激越、不安定な歩行、運動障害、パーキンソン病の症状の悪化、錐体外路障害、脊椎収縮症。ラミクタール薬がパーキンソン病患者のパーキンソニズム症状を悪化させ、孤立した症例では前障害のない患者の脊椎椎間板症の錐体外路症状を引き起こすことが報告されています。まれに - 結膜炎。消化器系から：非常に頻繁に - 吐き気、嘔吐。しばしば - 下痢 - てんかんのみ神経系から：非常にまれに - 痙攣発作の頻度の増加。
過剰摂取
最大治療量を10〜20回超過する単回投与について報告されている。過度摂取は、以下の症状、すなわち、眼振、運動失調、意識障害、および昏睡を示す。治療：入院および維持療法は、National Toxicological Centerの臨床像または勧告に従って推奨される。
他の薬との相互作用
DF-グルクロン酸転移酵素は、ラモトリギンを代謝する主な酵素である。ラモトリギンがミクロソーム肝臓酵素の臨床的に有意な誘導または阻害を引き起こす能力の証拠はない。これに関して、ラモトリギンとシトクロムP450アイソザイムによって代謝される薬物との間の相互作用は起こりそうもない。ラモトリギンは、それ自身の代謝を誘導することができるが、この効果は軽度で臨床的意義はない。ラモトリギングルクロン酸化を阻害するPEP-バルプロ酸との相互作用は、その代謝率を低下させ、その平均T1 / 2をほぼ2倍に伸ばしている。フェニトイン、カルバマゼピン、フェナバルビタール、プリミドン）は、ミクロソームの肝酵素を誘発し、ラモトリジンのグルクロン酸化およびその代謝を促進する。ラモトリジン療法中にカルバマゼピンを服用し始めた患者のめまい、運動失調、複視、視力障害および悪心を含む中枢神経系の有害事象の発生について報告された。これらの症状は、通常、カルバマゼピンの投与量を低下させた後に落ち着いた。ラモトリギンとオクスカルバゼピンを健康なボランティアが服用した場合にも同様の効果が認められたが、用量の減少の結果は研究されていなかった。オキシカルバゼピンもラモトリギンも互いの代謝を崩壊させることはなかった.1回200mg 2回/日のラモトリジン100mg / 2回/日の併用は、ラモトリギンの薬物動態に臨床的に有意な変化をもたらさなかった。プラセボ対照臨床試験における両薬剤の血清濃度の評価において、レベチラセタムとラモトリギンとの可能な薬物相互作用を調べた。これらのデータは、ラモトリギンおよびレベチラセタムが互いの薬物動態に影響を及ぼさないことを示す。プレガバリンがラモトリジンの平衡濃度で200mg /日の用量で効果を示さなかった。プレガバリンとラモトリギンは、薬物動態学的に相互作用しない。トピラメートの使用は、血漿中のラモトリギン濃度の変化をもたらさなかった。しかし、服用ラモトリギンは、薬物動態パラメータの変化をもたらさなかった（150-500 mg /日の用量で）ラモトリギンの臨床プログラムの間に15％のトピラメート、ゾニサミド.IF（200〜400 mg /日）の濃度の増加につながったlamotridzhina.Issledovaniyaラモトリジンが他の抗てんかん薬の血漿中濃度に影響を及ぼさないことを示した。 naznachenii.Mnogokratnyブプロピオン内部共同で他の向精神sredstvamiLamotridzhin 100 mg /日とochetannomアプリケーション（6日間2 G、2回/日）の無水リチウムグルコン酸の薬物動態を妨げないでの単回投与の薬物動態に統計学的に有意な効果を有しませんラモトリジン及びラモトリジンglyukuronida.Olanzapinを15mgのAUCのわずかな増加を引き起こすは、臨床的に有意でないとすると、それぞれ、24％の平均値と20％ラモトリギンのAUCおよびC maxを低下させます。ラモトリギン200mgを健康なボランティアに2ミリグラムの単一用量の投与後のリスペリドンの薬物動態に臨床的に有意な影響を持っていた400 mg /日でラモトリギンの薬物動態olanzapina.Mnogokratny受信を変化させませんでした。同時に、眠気が注目された：ラモトリギンおよびリスペリドンの併用摂取を有する14人の患者のうち12人に、リスペリドン単独の患者20人中1人で、誰lamotridzhina.Ingibirovanieアクションラモトリジンアミトリプチリンを受け取る患者、ブプロピオン、クロナゼパム、フルオキセチン、ハロペリドール、ロラゼパムまたはヒトから単離されたラモトリジン2-N-glyukuronida.Izuchenie代謝ブフラロール肝臓ミクロソーム酵素の一次代謝産物の形成に最小の効果を有しているが、につながるありませんラモトリジンは、主にCYP2D6アイソザイムによって代謝される薬物のクリアランスを減少させないという結論を導く。 in vitro試験の結果もクロザピン、フェネルジン、リスペリドン、セルトラリンまたはトラゾドンはクリアランスlamotridzhina.Vzaimodeystvieホルモンkontratseptivami1に影響を与える可能性が低いことを示唆しています。レボノルゲストレルの30エチニルエストラジオールのマイクログラムと150マイクログラムを含む薬物動態lamotridzhinaPriem組み合わせ経口避妊上のホルモン避妊薬の効果は、それぞれ約52％および39％の平均によってAUC及びラモトリジンのCmaxの低下を招く（経口投与後）ラモトリギンのクリアランスの2倍の増加です。活性薬物を服用しない週には、ラモトリギンの血漿濃度の上昇が観察され、ラモトリギンの濃度は、次の投与前のこの週の終わりに測定され、活性療法の期間中の平均2倍である。ホルモン避妊薬の薬物動態に及ぼすラモトリギンの影響ラモトリギンの300mg投与時の平衡濃度の間に、併用経口避妊薬の成分であるエチニルエストラジオールの薬物動態には影響しない。経口避妊薬、レボノルゲストレルの第2成分のクリアランスはわずかに増加し、レボノルゲストレルのAUCおよびCmaxがそれぞれ19％および12％減少する。この研究中のFSH、LHおよびエストラジオールの血清レベルの測定は、いくつかの女性の卵巣ホルモン活性の抑制においてわずかな減少を示したが、プロゲステロンの血漿レベルの測定は16人の女性の排卵のホルモンの証拠を明らかにしなかった。レボノルゲストレルのクリアランスの中程度の増加および卵巣排卵活性に対するFSHおよびLHの血漿濃度の変化は確立されていない。他の薬物との相互作用リファンピシンは、ラモトリギンのクリアランスを増加させ、グルクロン酸化に関与する肝臓ミクロソーム酵素の誘導に起因するT1 / 2を減少させる。併用療法としてリファンピシンを服用している患者では、ラモトリギンとグルクロン酸を併用投与するために推奨されるレジメンに従うべきである。アタザナビル/リトナビル（300mg / 100mg）は、ラモトリギンAUCおよびCmax（単回投与で100mg）の減少をもたらしたが、健康なボランティアの研究では、アトバスタチン/リトナビル）、約32％および6％増加した。インビトロ研究の結果、潜在的に臨床的に有意な濃度の有機基質のカチオン性担体の阻害剤であるラモトリギンであることが示された。これらのデータは、ラモトリギンがシメチジンよりも強力な阻害剤であることを示している（阻害濃度（IC50）の半分はそれぞれ53.8nmol / lから186nmol / lまで変化する）。特に、フェンシクリジン（解離性麻酔薬）の検出において、偽陽性の結果をもたらし得る禁止薬物を同定するための尿検査。肯定的な結果を確認するには、より具体的な代替の化学的方法を使用すべきである。
特別な指示
皮膚発疹ラミクタールでの治療開始後最初の8週間に観察された皮膚発疹の発症に関するデータがあります。ほとんどの場合、皮膚の発疹はわずかに顕著であり、同時に、患者の入院やラミクタルの取り消し（例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群やライエル症候群）を必要とする重大な症例が注目されている。一般に受け入れられている勧告に従ってラミクタルを服用している成人の重度の皮膚反応は、500人の癲癇患者。これらの症例の約半分で、スティーブンス・ジョンソン症候群が登録された（1000人中1人）。双極性障害の患者では、臨床試験による重度の皮膚発疹の発生率は1000人あたり約1人である。小児では、重度の皮膚発疹を発症する危険性は成人よりも高い。入手可能なデータによれば、てんかん児の入院を必要とする皮膚発疹の頻度は、100人の子供につき1から300対1であり、発疹の初期症状は感染と誤認される可能性があるため、発疹の発症の全体的なリスクは、ラミクタールの高い初期投与量および推奨される増加率の過剰、ならびに併用療法と大いに関連している他の受信に応答して、発疹、またはアレルギー反応の病歴を有する患者に投与されたときの薬物とHAND valproatami.Ostorozhnostが必要