More info
有効成分
リヴァロクサバン
リリースフォーム
丸薬
構成
有効成分：リバロキサバン（Rivaroxaban）有効成分濃度（mg）：10
薬理効果
作用機序リバロキサバンは、経口摂取時に高いバイオアベイラビリティを有する第Xa因子の高度に選択的な直接的阻害剤であり、内部および外部凝固経路を介して第Xa因子を形成するための第X因子の活性化が凝固カスケードの中心的役割を果たす。 Rivaroxabanはプロトロンビン時間に用量依存的効果を有し、Neoplastinキットを分析に使用する場合、血漿濃度と密接に相関する（r = 0.98）。他の試薬を使用する場合、結果は異なります。プロトロンビン時間は秒単位で測定する必要があります。なぜなら、MHOはクマリン誘導体に対してのみ較正され認定されており、他の抗凝固剤には使用できないからです。 （最大効果で）13から25秒まで変化します。また、リバロキサバンは、用量依存的にAPTTを増加させ、HepTestの結果を増加させます。リバロキサバンの薬力学的効果を評価するには、これらのパラメータは推奨されません。リバロキサバンによる治療期間中の血液凝固パラメータを監視する必要はありません。しかし、臨床的な根拠がある場合（例えば、薬剤の過剰摂取、または必要な場合には外科的介入の場合）、較正された定量的抗因子Xa試験（例えば、STA-Liquid Anti-Xa、Diagnostics Stago CAC 、フランスなど）50歳以上の健康な男性および女性では、リバロキサバンの影響下でQT間隔の延長は観察されなかった。
薬物動態
吸収10 mgの用量で投与した後のリバロキサバンの絶対的バイオアベイラビリティは高い（80-100％）。リバロキサバンは急速に吸収される。リバロキサバンを10mg投与した場合、AUCおよびCmaxの変化は認められない。リバロキサバンの薬物動態は、中等度の個人的な変動性を特徴とする。個々の変動性（ばらつき係数）は30％から40％の範囲であり、リバロキサバンの吸収は、消化管での放出部位に依存します。リバロキサバン顆粒が遠位小腸または上行結腸に放出されたときに、錠剤全体を摂取するのと比較して、AUCおよびCmaxのそれぞれ29％および56％の減少が観察された。本研究では、りんごソースまたは水に懸濁した粉砕錠剤として経口で摂取された20mgのリバロキサバンの生物学的利用能（AUCおよびCmax）を評価したが、胃の遠位の消化管にリバロキサバンを導入することは避けるべきである。また、錠剤全体の受け入れと比較して液体食品のその後の受け取りを伴う胃管を通って入った。結果は、リバロキサバンの予測可能な用量依存性の薬物動態プロフィールを示したが、上記のバイオアベイラビリティは、より低い用量でリバロキサバンを受けた場合に対応した。 Vdは中程度であり、Vssは約50リットルである。代謝リバロキサバンの処方用量の約2/3が代謝され、続いて尿および糞便と等しい分量で排泄される。リバロキサバンは、アイソザイムCYP3A4、CYP2J2によって代謝され、シトクロム系とは独立した機構によっても代謝される。リバロキサバンは、キャリアタンパク質P-gp（P-糖タンパク質）とVssr（乳癌耐性タンパク質）の基質であり、変化のないリバロキサバンは唯一の活性化合物である排泄血漿からリバロキサバンを除去する場合、最終T1 / 2は若年患者では5〜9時間です。リバロックス禁止、特定の臨床状況における薬物動態65歳以上の高齢者では、血漿リバロキサバン濃度が若年患者より高く、平均AUCは約1.5倍である主に総腎クリアランスの明らかな減少のために、若年患者の対応する値を超える。リバロキサバンを血漿から除去すると、高齢患者の最終T1 / 2は11〜13時間であり、男性と女性で臨床的に有意な差は見られなかった。体重が小さすぎても大きすぎても（50kg未満、120kg未満）リバロキサバンの血漿中濃度（その差は25％未満）小児における薬物動態に関するデータはない。カカオコイド、アフリカ系アメリカ人、ラテンアメリカ系、日本人、または中国系の患者における薬物動態および薬力学における臨床的有意差ションアクセサリーnablyudalis.Vliyanie肝不全は（臨床研究における標準的な手順に従って）チャイルド・ピュー分類に応じたクラスに振り分けリバロキサバンの患者の薬物動態に調査したではありません。 Child-Puの分類は、慢性肝疾患、主に肝硬変の予後を評価することを可能にする。抗凝固療法が予定されている患者では、肝機能障害の特に重要なポイントは、肝臓における凝固因子の合成の減少である。以来この指標は、Child-Pugh分類を構成する5つの臨床/生化学基準のうちの1つにのみ対応し、出血の危険性はこの分類と明確に相関していない。このような患者の抗凝固剤による治療は、Child-Pughの分類に従わずにクラス分けして決定する必要があります。リバロキサバンは、凝固障害を伴う肝疾患の患者には禁忌であり、出血のリスクが臨床的に有意です（軽度の肝不全の肝硬変患者-Pw）リバロキサバンの薬物動態は、対照群の対応する指標とわずかに異なっていた（平均して、リバロキサバンAUCが1.2倍増加した）健常者のノイグループ。肝硬変および中程度の肝機能不全（Child-Pugh class B）の患者では、リバロキサバンの平均AUCは、薬物のクリアランスが有意に低下したため、健常ボランティアと比較して有意に増加した（2.3倍）深刻な肝疾患であることが示された。第Xa因子の活性の抑制は、健康なボランティアよりも（2.6倍）顕著であった。プロトロンビン時間も健康なボランティアよりも2.1倍高い。プロトロンビン時間の測定を使用して、肝臓で合成される凝固因子VII、X、V、IIおよびIを含む外部凝固経路が推定される。中等度の肝機能不全の患者はリバロキサバンに敏感であり、これは薬力学的効果と薬物動態学的パラメータ、特に濃度とプロトロンビン時間とのより密接な相関の結果である。 QCにより評価されるように、腎機能の低下に反比例する血漿リバロキサバン濃度の増加軽度の腎不全（CK 80-50ml / min）、中等度（CK 50-30ml / min）または重度（CK 30〜15ml / min）の患者では、重症度は1.4倍、1.5倍および1.6倍であった。健康なボランティアと比較して、それぞれ血漿中のリバロキサバンの濃度増加（AUC）。軽度、中等度および重度の腎機能不全の患者では、第Xa因子活性の全体的阻害は健常ボランティアと比較して1.5倍、1.9倍および2倍増加した。第Xa因子の作用によるプロトロンビン時間もそれぞれ1.3倍、2.2倍および2.4倍に増加した。CK 30〜15ml /分の患者におけるリバロキサバンの使用に関するデータは限られているため、このカテゴリーの患者に薬剤を使用する際には注意が必要である。 CKが15ml /分未満の患者におけるリバロキサバンの使用に関するデータは入手できないため、このカテゴリーの患者にはこの薬剤を使用することは推奨されない。
適応症
非弁膜性心房細動患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防;深部静脈血栓症および肺塞栓症およびDVTとPEの再発予防の治療。
禁忌
リバロキサバンまたは錠剤中に含まれる賦形剤のいずれかに過敏症、臨床的に有意な活性な出血（例えば、頭蓋内出血、胃腸出血）、大出血のリスクの増加に関連した傷害または病態、例えば最近利用可能な又は胃腸潰瘍を転送しました、出血の危険性が高い悪性腫瘍の存在、脳または脊髄の最近の傷害、脳、脊髄または眼の手術、内部erepnoe出血は、診断または推定静脈瘤食道、動静脈奇形、動脈瘤、血管または脳または脊髄血管の病理、他の抗凝固剤との併用療法、例えば未分画ヘパリンは、低分子量（エノキサパリン、ダルテパリンなど）ヘパリン、ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスなど）、経口抗凝固剤（ワルファリン、アピキサバン、ダビガトランなど）を除き、リバロキサバンからまたはリバロキサバンへの切り替え時を除き「投与および用量」を参照）、または中心静脈または動脈カテーテルの動作に必要な用量で未分画ヘパリンを使用する場合、肝疾患、臨床的に重大な出血リスク、妊娠及び授乳を引き起こす凝固障害で発生、小児期および青年期18歳未満（この年齢群の患者の有効性および安全性が確立されていない）、腎不全（クレアチニンクリアランスが15ml /分未満）（臨床KIEこれらの患者におけるリバロキサバンの使用に関するデータは入手できない）によるラクトースの存在にラクターゼの先天性欠損症、乳糖不耐症、グルコース - ガラクトース吸収不良（）。
安全上の注意
推奨用量を超えないでください。
妊娠中および授乳中に使用する
妊婦におけるXareltoの有効性と安全性は確立されていない。実験動物実験で得られたデータは、は、薬物の薬理学的作用（例えば、出血の形の合併症）および生殖毒性につながる、母体生物に対するリバロキサバンの顕著な毒性を示した。出血のリスクと胎盤の障壁に浸透する能力のために、妊娠中は禁忌である。リバロキサバンでの治療中には、生殖能力のある女性は効果的な避妊方法を使用すべきである。実験動物研究で得られたデータは、リバロキサバンが母乳中に排泄されることを示している。リバロキサバンは、母乳育児を廃止した後にのみ使用することができます。リバロキサバンは、ラットのオスおよびメスの受胎能に影響しないことが研究によって示されています。リバロキサバンのヒト妊孕性への影響に関する研究は行われていない。
投与量および投与
患者が錠剤全体を飲み込むことができない場合は、錠剤を取る直前に、Xareltoを粉砕して水やリンゴなどの液体食品と混合することがあります。粉砕した錠剤Xarelto 15 mgまたは10 mgを服用した後、すぐに食事を取るべきです。破砕されたXarelto錠剤は、胃管を介して投与することができる。胃腸管におけるプローブの位置は、Xareltoを摂取する前に、医師とさらに調整しなければならない。粉砕された錠剤は、少量の水の中で胃管を通して投与されなければならず、その後、少量の水を導入して、製剤の残りをプローブ壁から洗い流す必要がある。粉砕したXarelto錠剤を15mgまたは10mgにした後、直ちに経腸栄養を取る必要があります。
副作用
循環器系およびリンパ系の部分では、しばしば - 貧血（適切な検査項目を含む）。稀に - 血小板数の上昇を含む）1.心臓の側から：まれに頻脈 - 視覚器の部分で：しばしば目に出血（結膜での出血を含む）消化器系から：頻繁に出血するガム、胃腸出血（直腸出血を含む）胃腸管の痛み、消化不良、悪心、便秘1、下痢、嘔吐1;注射部位での全身的な障害や反応：しばしば発熱-1、末梢浮腫、一般的な幸福（衰弱、無力症を含む）の悪化。まれに - 不安（不安を含む）。まれに、局所浮腫1.肝臓の側から：まれに肝機能障害; （術後貧血や傷口からの出血を含む）出血、筋骨格系の挫傷を伴う過剰な血腫など、免疫系からはまれにアレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、傷害、中毒、そして結合組織：しばしば - 手足の痛み1。まれに - まれに - 筋肉の出血。神経系から：しばしばめまい、頭痛;腎臓や尿路から：しばしば泌尿生殖路からの出血（血尿や月経過多を含む）2、腎不全（クレアチニン、尿素濃度の上昇を含む）気道から：頻繁に鼻出血、腎不全、腎不全、喀血。皮膚および皮下組織の側面：しばしばかゆみ（まれになる一般化した痒みの場合を含む）、発疹、斑状出血、皮膚および皮下出血。まれに - 蕁麻疹。血管の側から：しばしば - 低血圧、血腫。
過剰摂取
リバロキサバンで600mgまでの過量の稀な症例が、出血または他の有害反応なしに報告されている。制限された吸収のために、高血圧治療薬（50mg以上）での平均血漿リバロキサバンをさらに増加させることなく、飽和効果が期待される。過量の場合、活性炭を用いてリバロキサバンの吸収を減少させることができる。血漿タンパク質との強い結合を考えると、リバロキサバンは透析中に排除されないことが予想されます。出血の合併症が発生した場合、状況に応じて次の処置を延期するか、治療を取り消すべきです。 T1 / 2リバロキサバンは約5〜13時間放置する。必要に応じて、機械的な圧迫（例えば、重度の鼻血）、有効性の評価（出血の抑制）、体液量の補充および血行動態などの適切な対症療法を適用することができる血液製剤（貧血または凝固障害に応じた赤血球塊または新鮮凍結血漿）または血小板の使用上記の処置が出血の排除に至らない場合、特定の凝血促進剤、例えばプロトロンビン複合体の濃縮物、活性化プロトロンビン複合体の濃縮物または組換え第VIIa因子（rf VIIa）を処方することができる。しかし、現時点では、これらの薬剤をXareltoを受けた患者に使用した経験は非常に限られており、プロタミン硫酸とビタミンKはリバロキサバンの抗凝固作用に影響を与えないことが期待されています。 xareltoを受け取る。 Xareltoを受けている患者に全身止血薬desmopressinを使用することの実現可能性または経験に関する科学的根拠は欠けている。
他の薬との相互作用
薬物動態の相互作用リバロキサバンは、主にシトクロムP450系（CYP3A4、CYP2J2）によって媒介される肝臓における代謝およびP-gp / Bcrpベクター系（P-糖タンパク質/乳癌耐性タンパク質）を用いた未変化薬物物質の腎排泄を介して排除される。リバロキサバンは、CYP3A4アイソザイムおよび他の重要なチトクロームアイソフォームを阻害せず、誘導しない。リバロキサバンおよびCYP3A4アイソザイムおよびP-糖タンパク質の強力な阻害剤の同時使用。腎臓および肝臓クリアランスを低下させ、それによって大幅CYP3A4及びP-糖タンパク質の強力な阻害剤であるケトコナゾールからなる群（400mgを1時間/日）、からシステムvozdeystvie.Sovmestnoeアプリケーションリバロキサバンおよび抗真菌アゾールを高めるためozhetリードリバロキサバンの平衡AUCが2.6倍増加し、リバロキサバンの平均Cmaxが1.7倍増加し、これは薬物の薬力学的効果の有意な増加を伴った。 - グリコプロテインなど薬力学的行動の著しい増加を伴っていた平均Cmaxのリバロキサバンの平均平衡リバロキサバンAUC 2.5倍の増加1.6倍、の増加をもたらしパラチ。この点において、リバロキサバンは、アゾール系抗真菌剤のグループまたはプロテアーゼ阻害VICh.Ozhidaetsyaによる全身治療を受けている患者に使用することは推奨されていないことを強くリバロキサバン除去する唯一の方法押し下げる他の薬 - CYP3A4 CYP3A4及びP糖タンパク質が関与しているとCYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤であり、P-糖タンパク質の中等度の阻害剤であるクラリスロマイシン（500mg 2回/日）は、血漿中のリバロキサバン濃度を有意に低下させたAUC 1.5倍、Cmaxリバロキサバン1.4倍。この増加は、CmaxおよびAUCの正常な変動性の程度であると臨床的にneznachimym.Eritromitsin（500mgを3回/日）であると考えられる、アイソザイムCYP3A4及びP糖タンパク質の中程度の阻害剤は、AUCおよびC maxの増加は、リバロキサバン1.3倍値引き起こさ。この増加は、CmaxおよびAUCの正常な変動性のためであり、腎不全（クレアチニンクリアランス≤80〜50ミリリットル/分）を用いて、臨床的にneznachimym.U患者考えられるエリスロマイシン（500mgを3回/日）が増加リバロキサバンAUC 1.8倍の値と1.6のCmaxを生じ併用療法を受けていない正常な腎機能を有する患者と比較した。腎不全を有する患者において（CCは50から30は、ml /分）は、（400mgの1回/日全く付随terapiyu.Flukonazolを受けていない正常な腎機能を有する患者と比較して、AUC値は2.0倍とのCmaxで1.6倍をリバロキサバンエリスロマイシン増加を引き起こしました）は、イソ酵素CYP3A4の中等度阻害剤であり、リバロキサバンの平均AUCが1.4倍、平均Cmaxが1.3倍に増加した。この増加は、CmaxおよびAUCの正常な変動性の程度であると臨床的にneznachimym.Sleduet低い平均その結果、ドロネダロンでCYP3A4及びP-糖タンパク質の強力な誘導物質である関節アプリケーションリバロキサバンprimenenii.Sovmestnoeとリファンピシン、上の限られた臨床データを同時アプリケーションリバロキサバンを回避すると考えられますリバロキサバンのAUCが約50％減少し、薬力学的効果が並行して低下する。リバロキサバンとCYP3A4の他の強力な誘導因子（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、または霊長類）の併用は、リバロキサバンの血漿濃度の低下につながる可能性がある。薬力学的相互作用エノキサパリンナトリウム（単回投与量40mg）とリバロキサバン（単回投与量10mg）の同時投与後、凝固作用に追加的な累積効果を伴わずに、抗第Xa因子活性について累積効果が観察された血液（プロトロンビン時間、APTT）。エボキサパリンは、リバロキサバンの薬物動態を変化させなかった。リバロキサバンを15mgの用量で、ナプロキセンを500mgの用量で同時投与した後、出血時間の臨床的に有意な延長は観察されなかった。リバロキサバン15mgとクロピドグレル（投与量300mg、維持用量75mg）との薬物動態学的な相互作用はないが、一部の患者では出血時間の有意な増加が見られた。ワルファリン（MHO 2〜3）からリバロキサバン（20mg）またはリバロキサバン（20mg）からワルファリン（MHO 2〜3）への患者の移行は、 〜と移行期におけるXareltoの薬力学的効果を評価するために、プロトロンビン時間/ INR（ネオプラチン）の増加（場合によっては最大12）を伴うが、APTTの変化、Xa活性の阻害およびトロンビン（EPT）の内在性の効果は相加的であった。ワルファリンが確定した指標に影響を与えない場合、抗Xa因子、PiCTおよびHepTestの分析ワルファリンの取り消し後4日目から、すべての分析（PV、APTT、Xa因子活性の抑制および内在性転移の期間中のワルファリンの薬力学的効果を評価するために、リバロキサバンがCmaxリバロキサバン（リバロキサバンの投与を受けた後24時間）に到達した時点で測定した指標MHOを使用することができる。ワルファリンとリバロキサバンの間の薬物動態学的相互作用は見出されなかった.XareltoとAVKフェンジオンとの薬物相互作用は研究されなかった。可能であれば、Xarelto療法からフェニジオンでAVK療法に移行することは避けてください。患者をacenocoumarolでXareltoに移す経験は限られています。 、薬物の薬力学的効果（MHO、プロトロンビン時間）の毎日のモニタリングは、薬物の次の用量を服用する直前に行うべきであるsarelto。患者をフェンジオンまたはアセノコマロルを用いたAVK療法からXarelto療法に移す必要が生じた場合、薬剤の薬力学的効果の制御は必要ない。基質CYP3A4）、ジゴキシン（基質P-糖タンパク質）またはアトルバスタチン（基質CYP3A4およびP-glycopte血液凝固インジケータ（EF、APTT、HepTest）への影響は、Xareltoの作用機序に関して予想通りである。
特別な指示
アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾールなど）やHIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビルなど）を併用した全身治療を受けている患者には、Xareltoの使用は推奨されません。これらの薬物は、CYP3A4およびP-糖タンパク質の強力な阻害剤である。したがって、これらの薬物は、血漿中のリバロキサバンの濃度を臨床的に有意な値（平均2.6倍）に増加させることができ、これは出血の危険性を増加させる可能性がある。しかし、CYP3A4の適度な阻害剤であるアゾール系フルコナゾールの抗真菌薬は、リバロキサバン曝露に対する影響が顕著でなく、同時に使用することができます。併用療法を受けて中程度の腎障害（CC 49-30 ml /分）これは血漿リバロキサバン濃度の上昇を導き得る。QAが30ml /分未満の腎不全患者では、血漿中のリバロキサバンの濃度が有意に上昇し（平均1.6倍）、出血の危険性が増加する可能性があります。したがって、この基礎疾患の存在により、これらの患者は、出血および血栓症の両方を発症するリスクが増大する。臨床データの量が限られているため、Xarelto薬はCC 29〜15 ml /分の患者には注意して使用する必要があります。重度の腎障害を有する患者（15ml /分未満のCC）におけるリバロキサバンの使用に関する臨床データは入手できない。重度の腎機能障害または出血リスクの高い患者、アゾール系抗凝固剤またはHIVプロテアーゼ阻害剤を併用した全身治療を受けている患者には、出血の徴候を監視する必要があります近年の大腿骨の骨折のための外科手術中のXareltoの使用は、その間には研究されていないTIONAL臨床研究。下肢骨折の外科的介入を受けている患者の観察研究で得られた臨床データは限られており、他の抗血栓剤と同様、出血リスクの高い患者には注意が必要です： - 先天性または後天性出血傾向を有する患者; - 制御されていない重度の動脈性高血圧症; - 胃潰瘍および急性期の十二指腸潰瘍を有する患者; - 最近、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を有する患者; - 血管網膜症を有する患者; ENTOVは最近、頭蓋または脳内出血を起こし、脳、脊髄や目に-patsientov最近受け手術を;脳や脊髄の血管の病態と-patsientov anamneze.Sleduetにおける気管支拡張症や肺出血の注意を払って-patsientov、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を発症する危険性のある患者は、出血源を見つける必要があるかもしれない。リバロキサバンによる治療の背景に対して、QT間隔の延長は観察されなかった。硬膜外麻酔/脊髄麻酔または脊髄を行う場合血栓塞栓性合併症の予防に血小板凝集阻害剤を受けている患者における番目の穿刺は、硬膜外または脊髄血腫を発症する危険性が、恒久的な麻痺をもたらすことができます。これらの事象の危険性は、永続的な硬膜外カテーテルの使用または止血に影響を与える薬物による併用療法によってさらに増加する。外傷性硬膜外麻酔や脊髄穿刺、繰り返し穿刺もリスクを増加させる可能性があります。神経障害の徴候や症状（脚のしびれや衰弱、腸や膀胱の機能不全など）を確認するために患者を監督する必要があります。医師は、抗凝固剤を受けている患者、または血栓症の予防のために抗凝固剤を受ける予定の患者に脊髄介入を行う前に、潜在的な利益とリスクを比較しなければなりません。リバロキサバンと硬膜外麻酔/脊髄麻酔または脊髄穿刺の同時使用に関連する出血の潜在的リスクを低減するために、リバロキサバンの薬物動態プロファイルを考慮する必要があります。硬膜外カテーテルまたは腰椎穿刺の設置または除去は、リバロキサバンの抗凝固効果が弱いと評価される場合に最もよく行われる。硬膜外カテーテルは、リバロキサバンの最後の投与が処方されてから18時間以内に取り出される。 Xareltoは、硬膜外カテーテルを取り出してから6時間より早く投与すべきではない。外傷性穿刺の場合、Xareltoの投与は24時間延期されるべきであり、侵襲的な処置または手術が必要な場合は、可能であれば、介入前24時間以上、医師の意見に基づいてXareltoを停止する必要があります。処置を延期することができない場合、出血のリスクの増加は、緊急介入の必要性と比較して評価されるべきである。前臨床試験から得られた安全性データ高い薬理作用（出血）に関連する影響を除いて、研究で得られた前臨床データの分析は、臨床的に重要なパラメータと適切な止血があれば、侵襲的処置または手術の後に再開する必要があります。薬理学的安全性